《Computers in Biology and Medicine》：Biophysical modeling of iontophoresis-assisted spatially controlled riboflavin delivery in the human cornea
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核黄素/UV-A角膜交联（CXL）是治疗慢性进展性角膜扩张性疾病（主要为圆锥角膜）的成熟辅助手术技术，其作用机制依赖于UV-A介导的核黄素光活化，从而在基质蛋白之间诱导形成额外的共价键。核黄素可通过局部点眼被动递送或经角膜离子导入主动递送至角膜基质。目前促进核
核黄素/UV-A角膜交联（CXL）是治疗慢性进展性角膜扩张性疾病（主要为圆锥角膜）的成熟辅助手术技术，其作用机制依赖于UV-A介导的核黄素光活化，从而在基质蛋白之间诱导形成额外的共价键。核黄素可通过局部点眼被动递送或经角膜离子导入主动递送至角膜基质。目前促进核黄素渗透至基质的首选方法是去除角膜上皮（上皮去除型或epi-off CXL），但上皮去除伴随术后疼痛、上皮愈合延迟、感染性角膜炎与角膜haze风险，以及与传统设定为400 μm的最小角膜厚度相关的限制（该厚度用于在UV-A照射期间保护角膜内皮），此外虽不常见但可能发生导致永久性视力丧失的严重治疗相关不良事件。相比之下，角膜离子导入辅助核黄素递送可保留上皮完整性（上皮保留型或epi-on CXL），同时在短时间内促进有效的基质核黄素递送，从而兼具高效药物递送与良好安全性。离子导入是一种电辅助药物递送技术，通过施加低强度电场增强带电或可电离分子穿过生物组织的转运。通过电泳迁移与电渗流，离子导入可使核黄素经完整上皮实现比单纯被动扩散更快、更可重复且更一致的基质渗透。近期治疗诊断技术的临床应用已实现针对圆锥角膜的定量、患者特异性核黄素/UV-A角膜治疗。随后引入了一种基于使用具有异质尺寸孔隙的角膜离子导入图案化掩膜对0.22%核黄素制剂进行空间图案化递送的治疗诊断策略，以控制核黄素的递送及其在基质内的空间分布。该掩膜设计为形成空间浓度梯度，中央治疗区核黄素浓度高于周围旁中央区。在治疗诊断引导的UV-A照射下，该浓度梯度转化为光聚合梯度，实现空间差异化的生物力学硬化。该方法旨在优先加固圆锥角膜结构较弱区域、降低角膜过度前突并改善光学质量。早期实验室与临床研究表明，经受控角膜离子导入的核黄素基质渗透取决于递送时间以及图案化掩膜的几何形状与设计；然而，施加电流、组织特异性电学与转运特性以及几何依赖的储液器-角膜接触的综合影响尚未被系统研究。对这些参数的定量理解可能有助于进一步优化经上皮核黄素递送及其在基质内的空间分布，从而调节治疗诊断引导的角膜UV照射期间的光聚合过程，并最终影响靶向扩张角膜区域内的治疗效果。基于物理的计算模型耦合电流传导与离子质量转运，可预测掩膜设计、施加电流、递送时间及储液器-角膜接触对基质核黄素分布的影响。纳入各向异性组织特性、角膜层状结构及电渗效应，可进一步阐明离子导入辅助经上皮核黄素递送的机制。本研究的主要目标是建立经上皮离子导入核黄素递送的基于物理的计算模型，纳入临床可用角膜离子导入装置的几何结构，并以来自圆锥角膜眼的在体电学与浓度测量约束模型参数。次要目标是评估施加电流与储液器-角膜贴合性如何影响基质核黄素的空间分布及图案化递送的选择性。
研究背景与问题
核黄素/UV-A角膜交联（CXL）是治疗慢性进展性角膜扩张性疾病（主要为圆锥角膜）的成熟辅助手术技术，圆锥角膜影响1%的人群，是40岁以下患者角膜移植的首要指征。其机制依赖UV-A介导的核黄素光活化，在基质蛋白间诱导额外共价键形成。核黄素可经局部点眼被动递送或经角膜离子导入主动递送至角膜基质。目前促进核黄素渗透至基质的首选方法是去除角膜上皮（epi-off CXL），但上皮去除伴随术后疼痛、上皮愈合延迟、感染性角膜炎与角膜haze风险，以及与最小角膜厚度（传统设定400 μm，用于UV-A照射期间保护角膜内皮）相关的限制，且虽不常见但可能发生导致永久性视力丧失的严重治疗相关不良事件。相比之下，角膜离子导入辅助核黄素递送保留上皮完整性（epi-on CXL），同时短时间内促进有效基质递送，兼具高效递送与良好安全性。离子导入通过电泳迁移与电渗流使核黄素经完整上皮实现比单纯被动扩散更快、更可重复、更一致的基质渗透。近期治疗诊断技术已实现定量、患者特异性的核黄素/UV-A角膜治疗，并引入基于异质孔隙图案化掩膜的空间图案化0.22%核黄素递送策略，形成中央治疗区高于旁中央区的浓度梯度，在治疗诊断引导UV-A照射下转化为光聚合梯度，实现空间差异化生物力学硬化，以优先加固结构薄弱区、降低角膜过度前突、改善光学质量。早期研究表明基质渗透取决于递送时间及掩膜几何与设计，但施加电流、组织特异性电学与转运特性、几何依赖的储液器-角膜接触的综合影响尚未被系统研究；定量理解这些参数可能进一步优化经上皮递送及基质内空间分布，进而调节光聚合过程并影响靶向扩张区域的治疗效果。因此，研究人员建立基于物理的计算模型，耦合电流传导与离子质量转运，并纳入各向异性组织特性、层状结构及电渗效应，以阐明离子导入辅助经上皮核黄素递送机制。
主要技术方法
研究基于临床可用角膜离子导入递送系统（DoRSight?，MK model，Regensight srl，Italy）的轴向对称性建立二维轴对称（r, z）几何模型，将人角膜建模为总厚度505 μm、半径5.0 mm的上皮、基质、内皮多层结构，各层赋予特定厚度、电导率、扩散系数与电渗迁移率；储液器为含活性电极的均质导电域并与角膜前表面直接接触。图案化掩膜显式纳入模型，包括半径1.10 mm中央圆孔及角宽1.50 mm与0.62 mm的两个环形扇区开口（分别位于距对称轴1.70 mm与3.75 mm处），并以扇区-整环面积比（约0.86与0.97）论证轴对称近似的合理性。电学问题在准静态条件下求解稳态电流守恒方程与本构关系，采用各向异性电导率张量并设定活性电极表面电流密度、内皮后表面零电位、层界面电位与法向电流密度连续、对称轴零径向梯度及外边界绝缘等边界条件。核黄素转运采用时间依赖的Nernst-Planck方程，耦合扩散、电迁移与电渗对流，并以孔隙率与曲折度修正有效扩散张量与电渗速度。模型参数通过针对性调参程序校准，以复现治疗区内80–120 μg/cm3的体积平均基质核黄素浓度及0.5–1.0 mA、7 min离子导入后约5 kΩ的有效系统电阻，参数约束来自28只圆锥角膜眼的在体电学与浓度测量。
研究结果
多物理场模型模拟图案化掩膜几何下的角膜离子导入：研究建立了耦合电学与转运的多物理场模型，可模拟具有图案化掩膜几何的角膜离子导入过程。
模型参数由28只圆锥角膜眼的在体数据约束：模型参数经在体电学与浓度测量校准，可复现临床观察到的基质核黄素浓度范围与系统电阻。
电渗促进核黄素经完整上皮向基质深层转运：模型显示电渗流对完整上皮条件下核黄素向基质深部的转运有贡献。
图案化掩膜实现中央至周边的靶向核黄素梯度：图案化掩膜可在基质内形成由中央向周边递减的核黄素浓度梯度。
施加电流调节空间递送以用于治疗诊断性角膜光重塑：施加电流可调节核黄素的空间递送，服务于治疗诊断引导的角膜光重塑。
讨论与结论
研究讨论指出，与经巩膜离子导入采用结膜巩膜表面眼周电极向后段递送药物不同，本文的经角膜途径具有不同的解剖与电学条件，限制现有计算模型的直接适用性。模型将内皮边界设为接地电位、径向边界设为电绝缘，属有意的建模简化，以避免引入前房、虹膜、晶体的电学特性以及角膜缘与巩膜电导率等文献中约束不足且与主要关注量（基质核黄素浓度与基质内空间选择性）无关的参数。研究结论为：基于物理的计算模型可预测掩膜设计、施加电流、递送时间与储液器-角膜贴合性对基质核黄素分布的影响；纳入各向异性组织特性、角膜层状结构与电渗效应可进一步阐明离子导入辅助经上皮核黄素递送机制；施加电流与储液器-角膜贴合性影响基质核黄素空间分布与图案化递送选择性。该研究为优化经上皮核黄素递送及其基质内空间分布、进而调节治疗诊断引导角膜UV照射期间的光聚合过程提供了定量依据，论文发表在《Computers in Biology and Medicine》。
