靶向调节性 T 细胞的 Fer-1 脂质纳米颗粒通过抑制铁死亡改善系统性红斑狼疮

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Treg-enriched delivery of ferrostatin-1 via anti-CD4/CD25 antibody-functionalized lipid nanoparticles to restore immune homeostasis in systemic lupus erythematosus

　　

摘要

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫系统失衡，尤其是调节性T细胞（Tregs）的功能异常。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖于铁的细胞死亡方式，已被证实与SLE中的Tregs功能障碍有关。本研究开发了一种针对铁死亡的纳米治疗方法，使用装载了铁调素-1（Fer-1）的脂质纳米颗粒（T-LNP@Fer-1），并与其结合抗CD4/CD25单克隆抗体进行修饰，旨在恢复SLE患者的免疫平衡。

方法

我们使用了MRL/lpr小鼠模型来研究SLE，同时使用年龄匹配的MRL/MpJ小鼠作为健康对照组。通过T细胞增殖检测和细胞内细胞因子分析来评估Tregs的免疫抑制功能。通过对脾脏Tregs进行转录组学分析（RNA测序），发现了与铁死亡相关的基因变化，并通过Western blotting和铁含量检测对这些变化进行了验证。T-LNP@Fer-1是通过薄膜水化法合成的，对其生物相容性、安全性以及富集Tregs的递送效率进行了评估。在体内实验中，我们利用影像学、组织学和免疫组织化学方法评估了T-LNP@Fer-1在SLE和狼疮性肾炎模型中的治疗效果。此外，还进行了血清的蛋白质组学和非靶向代谢组学分析。

结果

在SLE小鼠中，Tregs的功能减弱且铁死亡现象加剧。抑制铁死亡可以恢复Tregs的功能，而激活Tregs则会加重疾病进展。T-LNP@Fer-1在含有Tregs的细胞区室中具有更好的摄取效果，降低了细胞毒性，并且在选定的免疫相关和炎症相关器官中表现出更高的积累量，相比非靶向制剂而言，其肝脏中的摄取量仍然显著。多组学分析表明，T-LNP@Fer-1与抗氧化防御、铁稳态、炎症通路以及与免疫稳态相关的代谢过程发生了改变。

结论

T-LNP@Fer-1能够实现富集Tregs的递送并抑制与铁死亡相关的变化，为改善SLE小鼠的免疫功能障碍和疾病病理提供了策略。在考虑更广泛的实际应用之前，还需要在人类免疫细胞和其他临床前环境中对其进行进一步验证。