基于多西他素的乳腺癌联合疗法工程：生物材料辅助的纳米递送、机制协同效应及转化医学的应用前景

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Engineering doxorubicin-based combination therapy for breast cancer: Biomaterial-assisted nanodelivery, mechanistic synergy, and translational perspectives

摘要
由于分子异质性、多药耐药性、转移复发以及传统化疗的剂量限制性毒性，乳腺癌仍然是一个重要的转化医学挑战。多柔比星（DOX）是乳腺癌治疗中的核心蒽环类药物；然而，其临床应用受到累积性心肌毒性、非选择性分布、肿瘤积累不足以及耐药性导致的疗效下降的限制。因此，基于DOX的联合疗法已成为一种合理的策略，通过互补的多途径干预来增强抗肿瘤活性并减少全身负担。本综述批判性地考察了DOX与植物化学物质、再利用药物、小分子抑制剂、表观遗传调控剂以及局部水凝胶系统联合使用的最新进展。特别关注了联合药理学与先进生物材料及纳米递送平台（包括脂质体、固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、聚合物纳米颗粒、刺激响应性纳米载体和可注射水凝胶）的结合。这些工程化系统改善了DOX的药代动力学，实现了可控且选择性的药物释放，增强了细胞内药物保留，重塑了肿瘤微环境，逆转了多药耐药性，并最小化了脱靶毒性。在机制上，基于DOX的联合疗法增强了细胞凋亡，抑制了血管生成和转移，靶向了癌干细胞，并激活了如铁死亡和焦亡等调控性细胞死亡途径。通过整合纳米技术、生物材料工程和转化肿瘤学，本综述提出了一种提升乳腺癌中DOX治疗指数的临床相关框架。讨论还强调了生物材料辅助的协同递送作用，作为从实验室纳米制剂研究到临床可操作、以患者为中心的治疗策略之间的桥梁，以实现更具选择性和持久性的乳腺癌治疗效果。未来的进展将依赖于可扩展的制剂设计、机制验证、基于生物标志物的患者分层、安全性评估以及严谨的临床前到临床的转化研究。

引言
尽管在癌症生物学、诊断学和治疗策略方面取得了显著进展，乳腺癌仍然是一个重大的全球健康挑战。目前，它是全球女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，每年约有230万新病例[1]。乳腺癌占所有女性癌症诊断的近25%，并且仍然是导致女性癌症相关死亡的主要原因之一。仅在2020年，就有超过68.5万人死于乳腺癌，约占全球女性癌症死亡人数的六分之一[1]。在低收入和中等收入国家，由于早期检测和先进治疗的有限可及性，该疾病的负担尤为严重[2]。

乳腺癌是一种高度异质性的疾病，通常根据分子生物标志物的表达进行分类，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。根据这些标志物，肿瘤被分为激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）亚型，每种亚型表现出不同的生物学行为、治疗反应性和预后[3]。目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗。尽管这些方法显著提高了患者的生存率，但其临床效果常常受到全身毒性、多药耐药性（MDR）、肿瘤异质性和疾病复发的限制[4]。

多柔比星（DOX）是治疗乳腺癌最有效的抗癌药物之一[5]。然而，其临床应用受到剂量依赖性毒性的限制，特别是累积性心肌毒性，这可能导致严重的心脏并发症，如心肌病和心力衰竭[6]。除了心脏效应外，DOX对恶性细胞缺乏选择性，还可能损伤快速分裂的正常组织，导致骨髓抑制和胃肠道毒性等不良反应[7]。这些局限性凸显了改进治疗方案的迫切需求。乳腺癌固有的生物学异质性使得单一药物的治疗方法不够有效，因为肿瘤通常携带特定的分子改变，这些改变通过上调药物外排转运蛋白、紊乱凋亡途径和扩增癌干细胞群体加速了MDR的出现[8]。此外，由癌症相关纤维细胞、免疫抑制性免疫细胞和异常血管组成的肿瘤微环境（TME）形成了一个生化屏障，进一步阻碍了药物渗透并降低了治疗反应，这强调了需要能够同时针对乳腺癌多种致癌机制的联合策略。

为应对这些挑战，联合疗法已成为癌症治疗中广泛采用的策略[9]。通过同时针对多个致癌途径，这些方法可以增强抗肿瘤活性，减轻耐药机制，并允许减少个别药物的剂量。因此，联合方案不仅提高了治疗效果，还提高了患者的耐受性。目前，联合疗法被认为是癌症管理的核心，许多乳腺癌治疗方案都包含多种药物[10]。这种方案中观察到的疗效提升主要归因于药物之间的协同作用，这些作用增强了细胞毒性，同时减少了剂量并降低了毒性。此外，使用具有不同作用机制的药物比单一药物疗法更难产生耐药性[11]。此外，肿瘤异质性和药物在TME中的渗透不足显著限制了治疗效果[12]。在这种情况下，基于纳米技术的药物递送系统作为一种变革性平台应运而生，旨在通过增强肿瘤部位的药物积累同时减少脱靶毒性[13]。通过利用增强通透性和保留（EPR）效应的被动靶向以及通过配体-受体相互作用的主动靶向，纳米载体增加了肿瘤组织中的药物积累，同时降低了全身毒性[14]。此外，它们可能通过增强细胞内药物保留来帮助克服MDR[15]。先前的综述已经全面概述了DOX在乳腺癌中的应用，涵盖了其机制、毒性、临床试验、联合疗法和纳米制剂，主要按药物和载体类型进行了分类[16]。然而，联合药理学和载体工程如何共同决定治疗结果尚未受到足够的关注。因此，本综述重点关注将DOX与另一种药物共同递送的纳米载体，探讨了共加载如何影响颗粒特性、药物掺入和加载情况、组合比例、生理相关条件下的释放情况、靶向配体密度、稳定性以及可扩展性。整个过程中，增强的细胞毒性与定量证明的协同作用区分开来，共封装与维持药物比例和药代动力学同步性区分开来。研究范围还扩展到局部水凝胶系统、调控性细胞死亡途径（如焦亡和铁死亡）以及再利用和表观遗传联合伙伴，这些临床前进展与基于DOX的联合疗法的结果相关。

相关文献主要通过PubMed、Google Scholar和Web of Science检索，重点关注过去十年（2016–2026年）发表的研究，使用了包括“多柔比星”、“乳腺癌”、“联合疗法”、“共递送”、“纳米颗粒”、“脂质体”、“水凝胶”、“多药耐药性”和“临床试验”等术语。临床试验数据还通过ClinicalTrials.gov（2026年4月访问）获取，其中包含了提供机制或转化背景的早期关键临床前和标志性研究。根据研究内容与乳腺癌中基于DOX的联合策略的相关性进行选择，优先考虑报告定量制剂、疗效或安全数据的原始临床前和临床研究。

乳腺癌概述及主要治疗限制
乳腺癌是一种生物学上高度异质性的恶性肿瘤，其复杂的致病机制尚未完全理解。大约10%的乳腺癌病例与不可改变的遗传风险因素相关。BRCA1、BRCA2和TP53等高渗透性基因的种系改变与遗传性乳腺癌综合征密切相关，这些基因改变常与侵袭性疾病表型相关，尤其是TNBC[17]。

当前乳腺癌治疗策略主要取决于分子亚型和疾病阶段。标准治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗以及最近的免疫治疗[23]。激素受体阳性的乳腺癌通常用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌剂治疗，而HER2阳性肿瘤则受益于针对HER2的疗法，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗[24]。

多柔比星（DOX）的作用机制和药代动力学
DOX具有两亲分子结构，包含一个疏水性蒽醌环和一个亲水性氨基糖部分，这有助于其高效进入细胞并与核酸相互作用[32]。其主要抗癌机制涉及DNA插入和拓扑异构酶II-DNA切割复合物的稳定，导致持续的双链DNA断裂并激活下游DNA损伤反应途径，最终触发癌细胞凋亡[32]。

最近的证据表明，将天然生物活性化合物与DOX联合使用可以增强抗癌效果并减轻全身毒性。几种植物化学物质通过调节凋亡、血管生成和MDR途径显示出与DOX的协同效应。例如，甘草酸（GA）通过抑制增殖、诱导凋亡和抑制血管生成表现出强烈的抗肿瘤活性[37]。Shi等人（2021年）的研究表明，将天然化合物与DOX联合使用可以增强抗癌效果[37]。

基于纳米制剂的联合疗法的发展已成为乳腺癌管理中的变革性策略，解决了传统DOX疗法的主要局限，包括剂量限制性的心肌毒性、非选择性分布、全身暴露、MDR和有限的肿瘤选择性[9]。共封装旨在协调化学性质不同的药物的递送，减少它们之间的药代动力学差异。然而，共加载或延长DOX的释放时间需要协调优化颗粒特性、药物掺入、释放和制造一致性。这些要求因载体类型而异；即使在基于脂质的系统中，组成、制备方法和关键制剂参数也有很大差异[79]。这些差异支持针对特定平台的优化，而不是简单地假设相似的颗粒尺寸或封装效率意味着等效的效果。

多柔比星治疗的临床转化、挑战和限制
DOX是一种基础性的蒽环类化疗药物，广泛应用于实体瘤、血液系统恶性肿瘤尤其是乳腺癌的系统治疗。其广谱抗癌效果通过DNA插入、拓扑异构酶II抑制和活性氧生成实现[16]。为了提高其治疗指数，包括DOX在内的蒽环类药物被纳入脂质体中，以延长血浆半衰期并减少脱靶组织毒性[16]。

未来展望
展望未来，肿瘤微环境（TME）日益被认为是乳腺癌治疗结果的关键决定因素。未来的联合策略应明确考虑与TME相关的耐药机制，包括CAF介导的基质重塑、免疫抑制信号传导和缺氧驱动的药物外排。因此，纳米载体设计不仅可以将药物递送到肿瘤部位，还可以改善细胞内药物保留并调节TME，从而提升治疗效果。

结论
本综述提供的证据表明，基于DOX的联合疗法是一种强大且合理的策略，可以有效解决单药治疗的主要限制，特别是MDR和全身毒性。将DOX与化疗药物、植物化学物质、靶向治疗和再利用药物结合使用，通过多途径靶向增强了抗癌活性，包括调节凋亡信号传导、抑制血管生成和抑制药物外排。

作者贡献声明
Maryam Nabavi Fard：负责撰写初稿和正式分析
Hazem Choukaife：负责撰写、编辑、软件应用和数据管理
Mulham Alfatama：负责撰写、编辑、可视化、监督、项目管理和概念设计

出版许可
不适用

资金来源
本研究由苏丹扎因阿比丁大学（UniSZA）资助（UNisZA/2024/DPU2.0/03 | RD101）。

利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢
作者感谢苏丹扎因阿比丁大学（UniSZA）和玛拉理工大学（UiTM）药学院教师的支持。