针对肠道炎症的、具有pH响应性的大麻二酚（Cannabidiol, CBD）和大麻酚（Cannabigerol, CBG）纳米封装技术：生物制药面临的挑战、黏膜递送机制以及免疫调节作用

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：pH-responsive nanoencapsulation of cannabidiol and cannabigerol for intestinal inflammation: Biopharmaceutical constraints, mucosal delivery, and immunomodulatory mechanisms

• CBD/CBG 的递送受到其较差的溶解度和变异性口服暴露的限制。• pH 响应型纳米载体可以重塑肠道大麻素的暴露情况。• 阻障、黏液、免疫和药代动力学终点应与载体属性相关联。• Eudragit L100 可以支持肠道释放，但尚未证明其具有结肠靶向性。• 综合性的生物相关释放和药代动力学/药效学是转化研究的重点。

引言
炎症性肠病（IBD），主要是溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性、反复发作的疾病，其中上皮屏障损伤、黏膜免疫失调、微生物紊乱以及遗传易感性共同导致肠道炎症[1]。现代治疗越来越强调黏膜修复和炎症通路的分子控制，而不仅仅是症状抑制[2]。这一转变对于大麻素药理学非常重要，因为肠道不仅仅是一个被动吸收的表面；它是一个具有屏障-免疫功能的器官，在这里上皮细胞、黏液、驻留的免疫细胞、肠神经、微生物代谢物和脂质介质持续相互作用（见表1、表2、表3、表4）。
内源性大麻素系统及更广泛的内源性大麻素组被提出作为 IBD 的调节网络，因为大麻素受体、内源性大麻素代谢酶、瞬时受体电位（TRP）通道、过氧化物酶体增殖活化受体（PPARs）和 G-蛋白偶联受体在肠上皮、神经元和免疫细胞中都有表达[65]。临床前证据支持大麻素受体调节和植物大麻素能够减轻实验性结肠炎，但系统分析也显示模型、剂量、给药途径和结果测量之间存在显著异质性[66]。因此，需要对制剂进行考虑的解读。
最近的实验工作加强了将制剂视为 CBD/CBG 生物活性决定因素的合理性。使用 Eudragit L100 的纳米包封大麻二酚-大麻酚最近在 TNBS 暴露的 Caco-2 细胞和 TNBS 诱导结肠炎的 BALB/c 小鼠中进行了评估；研究表明，在体外保持了细胞代谢活性，并在体内减少了上皮损伤和炎症改变[67]。与此同时，高 CBG 含量的大麻提取物可以缓解 DSS 引起的结肠炎并改变粪便微生物群和代谢组特征[49]，而口服给药富含 CBD/CBG 的大麻提取物可以减少小鼠模型中的溃疡性结肠炎严重程度和与疼痛相关的结果[63]。这些研究提出了一个及时的问题：CBD 和 CBG 在肠道炎症中的生物学效应是否仅由受体药理学驱动，还是也受到制剂在黏膜界面处的物理化学行为的影响？
这篇叙述性综述认为，应将对 CBD/CBG 的纳米包封作为一种基于制剂的免疫调节策略进行评估。在这种观点下，纳米载体不仅决定了溶解度和稳定性，还决定了大麻素在黏液-上皮-免疫界面处的暴露位置、时间和浓度分布。最合理的转化声明不是 CBD/CBG 纳米制剂已准备好用于临床 IBD 治疗，而是它们提供了一个合理的临床前平台，用于测试局部递送如何改变屏障损伤和炎症信号传导。

当代 IBD 的管理越来越多地基于治疗目标原则，即如果临床改善没有伴随着炎症和黏膜损伤的客观控制，则是不充分的。这对于基于大麻素的策略来说非常重要，因为一些临床和观察性研究表明疼痛、食欲、恶心和生活质量等症状有所改善，而内镜或生物标志物的缓解并没有得到一致证明[68]。因此，CBD/CBG 纳米制剂最合理的理由不是它们可以替代生物制剂、JAK 抑制剂、S1P 调节剂或抗 IL-23 药物，而是如果能够解决其递送限制，它们可能有助于屏障修复和局部免疫调节。
以制剂为中心的观点对于非毒性大麻素尤为重要。CBD 和 CBG 是高度亲脂的分子，其在体外和体内的活性会受到载体组成、蛋白质结合、释放速率、肠道摄取状态以及胆盐、消化酶、黏液和微生物群代谢物暴露的强烈影响。因此，将溶解在有机载体中的游离大麻素与聚合物或脂质纳米载体进行比较的研究不仅仅是比较两种剂型；它比较的是两种可能在细胞摄取、局部保留、上皮接触、系统分布和脱靶毒性方面存在差异的暴露情况[26][54][69][70][71]。
近期文献的关键概念进展是，用于 IBD 的口服纳米药物正从单纯的被动药物溶解向多功能性发展。先进的系统现在被设计为结合增强黏膜驻留、刺激响应性释放、抗氧化活性、巨噬细胞或上皮靶向、屏障修复和微生物群调节[40][41][54][72][73]。这一趋势支持了本综述的核心假设：应开发并评估 pH 响应型 CBD/CBG 纳米载体作为集成的黏膜免疫药物系统。

综述范围和证据整合策略
这篇叙述性综述是为药物递送和制药技术领域的读者设计的。它整合了关于大麻素药理学、口服生物制药学、肠道炎症、聚合物和脂质纳米载体、上皮屏障生物学以及实验性结肠炎的同行评审证据。该综述并不采用 PRISMA 方法论。其核心问题是制剂变量是否可以改变 CBD/CBG 的暴露位置、时间和程度。

炎症性肠病的病理生理学：遗传易感性、屏障失效、菌群失调、免疫激活和炎症生物标志物
肠道炎症同时是一种屏障障碍和一种免疫障碍。上皮通过紧密连接控制细胞间通透性，调节抗原传递，分泌抗菌介质，并与杯状细胞合作维持黏液结构。黏液层主要由 MUC2 等黏蛋白组成，将管腔微生物与上皮表面分离，同时为酶、糖胺聚糖、微生物代谢和经典及非经典靶点提供动态的生物化学支架。

经典的内源性大麻素系统包括大麻素受体 CB1 和 CB2、内源性配体如花生四烯酸胺（AEA）和 2-花生四烯酸甘油（2-AG），以及代谢酶如脂肪酸酰胺水解酶和单酰基甘油酯酶[14]。在肠道中，该系统与更广泛的内源性大麻素组重叠，后者包括相关的脂质介质和非经典靶点如 TRPV1、TRPV4、TRPA1、GPR55、PPARα 和 PPARγ。这个更广泛的网络很重要，因为 CBD 具有较弱的作用……

CBD 和 CBG 作为非毒性植物大麻素
CBD 是一种高度亲脂的植物大麻素，水溶性低，具有广泛的药理作用。与 THC 不同，CBD 不是强烈的 CB1 激动剂，在治疗剂量下不会导致中毒。CBD 可以调节免疫反应、氧化应激、内源性大麻素活性、TRP 通道、PPARs、血清素受体、腺苷信号传导、线粒体功能、NF-κB 相关的炎症途径、JAK/STAT 信号传导和炎症小体相关级联反应[9][10][11][12][15]。

口服生物制药的局限性及其对制剂控制的需求
CBD 和 CBG 的水溶性差且亲脂性强，这限制了它们在水性胃肠道液体中的分散，并导致吸收的变异性。在大鼠和小鼠中，口服和腹腔注射产生的血浆和组织浓度有显著差异，对于某些大麻素而言，腹腔注射产生的系统暴露量高于口服注射[116]。

Eudragit L100 作为一种肠溶性聚合物
Eudragit 聚合物是广泛用于肠溶包衣和 pH 响应性药物递送的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit L100 基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，在 pH 约 6 以上溶解，使其适合保护药物免受酸性胃环境的侵蚀，并有利于在中性肠道环境中释放[31][32][33][120]。这种行为对于以结肠炎为导向的 CBD/CBG 递送很重要，因为它可以减少过早释放，改善在水中的……

黏液、糖萼和上皮相互作用
肠道黏液和糖萼不是被动屏障。它们影响纳米粒子的运输、停留时间、酶暴露、药物分配和上皮接触[84][85][86]。黏蛋白是高度糖基化的、水合的分子，可以通过静电作用、氢键作用、疏水作用和空间位阻机制与粒子相互作用。炎症状态通过改变黏液分泌、杯状细胞完整性、蛋白酶活性、微生物组成等方式改变这一界面。

TNBS 和 DSS 模型
化学结肠炎模型是不可互换的。TNBS 作为一种半抗原试剂，通常通过乙醇直肠给药，破坏黏膜屏障并允许免疫系统识别被半抗原化的自身或微生物蛋白质。该模型可以产生跨壁炎症和免疫细胞浸润，适用于评估免疫调节干预措施，尽管菌株、剂量、乙醇浓度和暴露条件强烈影响其严重程度[47][51][52]。

微生物群-内源性大麻素组轴
微生物群-内源性大麻素组轴是解释大麻素在肠道疾病中作用的一个新兴框架。肠道微生物可以影响宿主的脂质信号传导、胆酸代谢、上皮通透性、免疫教育和炎症状态。相反，内源性大麻素组介质可能会影响微生物组成和功能[76][166][167][168]。在结肠炎中，菌群失调和改变的内源性大麻素组信号传导可能会相互增强，形成反馈循环。

安全性、药物相互作用和转化限制
CBD 的安全性通常比 THC 更好，但“非毒性”并不意味着没有风险。CBD 可以与细胞色素 P450 酶相互作用，从而改变同时使用的药物的暴露，包括抗惊厥药、抗菌药、非甾体抗炎药和其他治疗窗口窄的药物[57][64]。在临床背景下，CBD 与氯巴占和丙戊酸的相互作用尤为重要。

未来 CBD/CBG 纳米制剂在结肠炎研究中的设计原则
未来的研究应围绕直接的制剂-机制-暴露链进行设计。首先，必须完全表征纳米载体，并确保批次间的可重复性。其次，应在胃、肠道、结肠、富含 ROS 和含黏液的介质中测量释放情况。第三，上皮测定应包括细胞毒性、屏障完整性、通透性、紧密连接标志物、氧化应激和黏蛋白相关终点。第四，免疫测定应量化巨噬细胞……

结论
CBD 和 CBG 是实验性肠道炎症的生物学上可行的候选物，但它们的水溶性差、胃肠道吸收变化大以及广泛的预系统分布使得制剂成为决定暴露和实验结果的关键因素。现有证据支持以屏障为中心的解释，即大麻素可以影响氧化损伤、通透性、紧密连接组织、细胞因子信号传导、免疫细胞活性和……