《Aging Cell》：MCP-1 From Aging Dermal Adipose Tissue Impairs Hair Follicle Cycling via Macrophage Recruitment: Implications for Age-Related Alopecia
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衰老导致显著的毛发改变，包括脱发和白发，但其潜在机制尚不清楚。新兴证据强调了细胞外微环境，尤其是真皮白色脂肪组织（dWAT），在调控毛囊再生和色素沉着中的作用。既往研究表明，年轻小鼠dWAT通过上调卵泡抑素（follistatin）改善年龄相关性毛发表型。本研
衰老导致显著的毛发改变，包括脱发和白发，但其潜在机制尚不清楚。新兴证据强调了细胞外微环境，尤其是真皮白色脂肪组织（dWAT），在调控毛囊再生和色素沉着中的作用。既往研究表明，年轻小鼠dWAT通过上调卵泡抑素（follistatin）改善年龄相关性毛发表型。本研究探讨dWAT中调控毛发衰老的关键分子机制，旨在为年龄相关性毛发疾病的靶向治疗提供依据。研究人员采用小鼠体内模型、蛋白芯片、荧光激活细胞分选（FACS）、免疫荧光和转录组学，鉴定出单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是衰老dWAT分泌的关键因子。MCP-1将巨噬细胞招募至毛囊周围区域。在衰老小鼠中清除皮肤巨噬细胞可使毛囊从休止期（telogen）向生长期（anagen）转变，并上调黑色素细胞谱系蛋白，包括DCT、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）和Pmel17。转录组分析揭示，巨噬细胞缺失激活了毛发生长和黑色素生成所必需的信号通路，上调了毛囊发育基因。相反，M0和M2巨噬细胞与更早进入生长期相关，而M1巨噬细胞则延迟生长期转变。这些发现表明dWAT是年龄相关性毛发改变的关键调控者，其中MCP-1介导的巨噬细胞积聚起关键作用。
衰老毛囊的特征是休止期延长、生长期缩短及毛囊微小化，阐明这些表型背后的机制对于开发有效干预措施至关重要。衰老组织的一个共同标志是慢性低度炎症，主要由衰老相关分泌表型（SASP）驱动，衰老细胞通过该表型释放促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶。鉴于这一炎症环境，靶向组织炎症已成为延缓毛囊衰老的一种有前景的策略。衰老真皮白色脂肪组织（dWAT）显示炎症介质显著上调。本研究鉴定dWAT是MCP-1的关键来源，将脂肪衰老与毛囊功能障碍耦联。免疫荧光共定位显示MCP-1主要由毛囊周围成熟脂肪细胞分泌。在功能上，dWAT来源的炎症信号建立慢性炎症毛囊微环境，通过CCL2–CCR2轴招募单核细胞/巨噬细胞，最终损害毛囊周期转变和关键黑色素生成蛋白（包括TYRP1、DCT和Pmel17）的合成。
既往研究已探讨巨噬细胞在毛发生长中的作用。巨噬细胞数量在休止期早期增加，休止期中期达到峰值，随后下降。Suzuki等研究表明巨噬细胞可能产生FGF-5等分子，诱导毛囊进入退行期（catagen）。Wang等显示巨噬细胞分泌OSM使毛囊干细胞（HFSCs）维持静息状态。Castellana等表明从休止期皮肤中清除巨噬细胞可促进毛囊进入生长期并激活β-catenin/Wnt信号通路。因此，巨噬细胞在维持毛发休止期中起关键作用。除自然周期外，巨噬细胞在外部刺激和病理条件下调控毛囊稳态。机械牵张和拔毛诱导巨噬细胞分泌刺激HFSCs的因子。在伤口愈合过程中，早期浸润的M1巨噬细胞介导细菌清除和碎片移除，而后期M2极化细胞产生FGF2和IGF1等生长因子。这些因子与WNT信号协同促进伤口诱导的毛发新生。研究人员观察到衰老皮肤中巨噬细胞丰度显著增加，尤其是脂肪隔室中。这些发现与既往报道一致：Emilio Ortega Martinez de Victoria等显示皮下脂肪组织随年龄增长含有更多巨噬细胞。Carey N. Lumeng及其同事随后证明衰老打破了脂肪组织中促炎和抗炎巨噬细胞的稳态平衡，表现为M2样巨噬细胞下降和包括Ccr2、Ccr5和Il1b在内的炎症介质上调。M1/M2比值增加表明衰老诱导脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的定量和定性转变，使其偏向促炎、M1偏斜状态，建立慢性低度炎症环境。值得注意的是，该表型与饮食诱导肥胖中所见密切相似，与研究人员自身的观察一致。鉴于这一背景，研究人员采用三亚型分类策略分析巨噬细胞群体。数据表明衰老皮肤总体上含有更多巨噬细胞，以M1样细胞为主。然而，越来越多的证据表明经典M1/M2二元框架不足以定义巨噬细胞异质性。除经典亚群外，双阴性（DN；CD11b+F4/80+但缺乏经典M1/M2标志物）巨噬细胞在衰老小鼠中显著扩增。如上所述，衰老过程中的脂肪重塑与肥胖相关变化平行，而肥胖本身驱动DN巨噬细胞积聚，这些细胞转录激活M1和M2程序元件。重要的是，与M1细胞类似，DN巨噬细胞高表达CCR2和CCR5，这与本研究鉴定的趋化因子受体谱相匹配。本研究提供证据表明生理性衰老以可比方式重塑ATM生物学。未极化巨噬细胞的过继转移刺激了毛发再生。供体细胞随后在皮肤内获得CD86+表型，表明在体内向M1样状态再极化。
研究人员使用小鼠模型显示dWAT来源的炎症细胞因子在毛囊中建立慢性炎症微环境。这触发趋化因子介导的巨噬细胞招募，最终损害毛囊周期转变和关键黑色素生成蛋白（如TYRP1、DCT、Pmel17）的产生，但小鼠和人类dWAT之间存在显著的解剖学差异：小鼠具有由肉膜分隔的同步化脂肪片层，而每个人类毛囊形成独立的异步锥形dWAT微环境。尽管如此，人类离体和临床证据证实dWAT是毛发生长和色素沉着的关键可调节调控者。Nicu等（2021）证明人毛囊周围脂肪细胞分泌HGF刺激基质增殖，脱发患者微小化毛囊周围存在萎缩性dWAT。慢性毛囊周围微炎症损害人类毛囊，见于雄激素性脱发、斑秃和毛囊扁平苔藓，伴有积聚的巨噬细胞和促炎趋化因子。短暂轻度炎症促进修复，而衰老相关慢性脂肪炎症抑制毛发稳态。鉴于对人类头皮基因操作的技术限制，小鼠是因果信号研究的标准临床前模型。尽管dWAT结构不同，但其核心毛囊调控通路具有可比性。本研究的小鼠观察提供机制线索，有待通过人毛囊–dWAT外植体和衰老头皮活检进一步验证。因此，本研究为理解衰老性脱发建立了实验基础，同时明确认识到最终临床转化需要在人类头皮标本中验证所鉴定的分子靶点。
综上所述，衰老编排了一条dWAT–MCP-1–CCR2轴，招募并重编程巨噬细胞亚群，破坏局部M1/M2平衡并抑制WNT信号，从而损害毛发再生和黑色素生成相关基因的产生。尽管巨噬细胞–毛囊调控网络仍然复杂，尤其是关于DN亚群异质性，本研究为脂肪、免疫和上皮隔室之间的三方相互作用提供了新见解，并为靶向巨噬细胞亚群以恢复年轻态毛发生长和色素沉着的精准策略奠定了基础。本研究初步揭示了dWAT和免疫细胞从微环境角度调控年龄相关性脱发的机制，从而凸显毛囊周围微环境作为解决年龄相关性毛发疾病的潜在靶点。
