《PharmaNutrition》：An Overview on The Epigenetic Mechanisms Regulated by Vitamin D in Cancer
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摘要维生素D3及其活性形式钙三醇（1,25-二羟基维生素D3）通过结合维生素D受体（VDR）在调节基因表达中起重要作用。维生素D与VDR复合物触发各种表观遗传修饰，从而影响癌细胞的特征，包括细胞周期进展、凋亡失调、异常细胞迁移、缺乏细胞分化以及其他许多新发现的特征。例如，研究表明
摘要
维生素D3及其活性形式钙三醇（1,25-二羟基维生素D3）通过结合维生素D受体（VDR）在调节基因表达中起重要作用。维生素D与VDR复合物触发各种表观遗传修饰，从而影响癌细胞的特征，包括细胞周期进展、凋亡失调、异常细胞迁移、缺乏细胞分化以及其他许多新发现的特征。例如，研究表明维生素D可以通过招募组蛋白乙酰转移酶（HATs）来修饰组蛋白蛋白，促进肿瘤抑制基因的表达，同时抑制癌基因的表达。此外，维生素D还影响微小RNA（miRNA）的表达，如miRNA498、miRNA22、miRNA296-3p和miRNA125b，从而增强肿瘤抑制基因（如肿瘤蛋白53（TP53）、磷酸酶和十号染色体上缺失的tenin同源物（PTEN）、环状依赖性激酶抑制剂1（CDKN1A）的水平。VDR的表达和活性也受到表观遗传机制的调节，包括DNA的甲基化和组蛋白蛋白的乙酰化/去乙酰化。最近的研究证据表明，维生素D通过调节肠道微生物组来促进这些表观遗传变化。在这篇综述中，我们试图强调这些最新发现，并提出可以进一步探索的新方向，以更好地理解维生素D引起的抗肿瘤效应。
引言
维生素D是一种脂溶性甾体激素，在植物中主要以麦角钙化醇（维生素D2）的形式存在，在动物中则以胆钙化醇（也称为钙化二醇或维生素D3）的形式存在[1] [2]。麦角钙化醇是通过紫外线介导麦角甾醇转化产生的，而胆钙化醇是在皮肤中通过UVB辐射（290–320纳米）照射7-脱氢胆固醇（也称为维生素D3前体）合成的，从而产生前钙化醇（也称为维生素D3前体），随后经历热异构化形成钙化二醇[3] [4] [5] [6]。在肝脏和肾脏中经过羟基化反应后，钙化二醇被转化为其活性形式钙三醇（1,25-二羟基维生素D3）[3]。钙三醇主要通过维生素D受体（VDR）介导生物反应，这是一种核受体，它通过与维生素D反应元件（VDREs）结合来调节转录[7]。钙三醇的代谢受酶的控制，包括细胞色素p450家族24亚家族A成员1（CYP24A1，也称为维生素D 24-羟化酶），它将钙三醇和钙化二醇转化为无活性的代谢物，如钙三醇酸[8] [9]。最近的流行病学研究表明，维生素D缺乏的患病率正在上升，这主要是由于生活方式的改变和阳光暴露减少所致，其后果不仅限于钙平衡紊乱和骨骼疾病，还包括佝偻病和骨质疏松症[10] [11] [12]。新证据表明，维生素D信号在调节免疫功能、代谢过程和炎症反应中发挥着更广泛的作用，突显了它在维持整体生理平衡中的重要性[13] [14]。
在过去的二十年里，流行病学研究、临床前模型和临床观察已经调查了维生素D状态与癌症发展之间的关联[15]。在多种恶性肿瘤中都报告了维生素D可用性和信号传导的改变。循环中钙三醇水平的降低与结直肠癌风险增加有关，而在一些侵袭性肿瘤亚型（包括三阴性乳腺癌（TNBC）中则报告了钙化二醇水平的降低[16]。此外，维生素D代谢酶的失调，如细胞色素p450家族27亚家族B成员1（CYP27B1）表达的减少和CYP24A1活性的增加，可能会改变肿瘤内的局部维生素D信号传导[17] [18] [19]。这种维生素D代谢酶的失调不仅影响内源性维生素D信号传导，也影响外部添加的维生素D的抗肿瘤特性。例如，研究表明，维生素D介导的抗肿瘤效应在不同个体中并不一致；这取决于多种因素，包括肿瘤类型、VDR表达、维生素D代谢、遗传背景以及癌细胞的表观遗传状态[17] [18] [19]。因此，维生素D的反应性是一个依赖于具体情境的现象，而不是一个普遍的抗肿瘤机制。
除了肿瘤细胞外，维生素D信号还参与调节肿瘤微环境（TME），包括免疫细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和细胞外基质成分，这些因素共同影响肿瘤进展、转移和治疗效果[20] [21]。新证据表明，维生素D可能调节TME内的炎症途径，包括核因子κB（NFκB）和环氧化酶-2（COX-2）信号传导，从而影响与肿瘤促进性炎症相关的细胞因子和前列腺素的产生[22] [23]。
尽管这些发现突显了维生素D的潜在肿瘤调节功能，但将维生素D信号传导与癌症进展联系起来的分子机制尚未完全理解。最近的进展表明，维生素D介导的基因表达调节超出了转录激活的范围，涉及与表观遗传机制的相互作用。维生素D-表观基因组的相互作用代表了一个双向调节网络。例如，表观遗传改变可以通过控制VDR表达、维生素D代谢酶和染色质可及性来影响维生素D的反应性。相反，激活的维生素D-VDR信号可以通过与DNA甲基转移酶、组蛋白修饰酶（如组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）以及非编码RNA网络的相互作用来改变染色质组织。因此，维生素D暴露的生物学结果取决于VDR的可用性、肿瘤特定的表观遗传结构、代谢调节和细胞微环境之间的相互作用。理解这一综合的维生素D-表观基因组轴可能为解释不同的肿瘤反应提供机制上的见解，并支持基于生物标志物的维生素D治疗策略的发展。
部分摘录
VDR对于发挥维生素D的抗肿瘤效应至关重要
钙三醇是维生素D的生物活性形式，主要通过与VDR结合来发挥其细胞功能，VDR属于核受体/类固醇激素受体超家族[22]。VDR含有一个高度保守的DNA结合域和一个配体结合域（图1）。 钙三醇与VDR的配体结合域相互作用，促进与视黄醇X受体（RXR）形成钙三醇–VDR–RXR复合物[25]。该复合物与维生素D结合。
维生素D通过表观遗传改变在癌细胞中调节基因表达
表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）介导的控制，是基因表达的关键调节因子，它们维持细胞身份、分化和适应[46] [47]。在癌症中，这些调节机制的破坏会导致与恶性转化、肿瘤进展和治疗抵抗相关的异常转录程序[48]（图2）。
维生素D信号传导与...
微生物组与维生素D：在癌症中的表观遗传调节相互作用
尽管现有证据支持维生素D信号传导、肠道微生物组组成和免疫调节之间的关联；但在健康患者和癌症患者中展示维生素D驱动的微生物组介导的表观遗传机制变化的实验仍然有限。因此，现有的发现已在以下部分单独讨论，这为维生素D缺乏和癌症诱导提供了另一个机制假设[110] [119]。
维生素D
结论与未来方向
大多数描述维生素D介导的表观遗传调节的机制见解来自体外癌细胞模型，这些模型提供了关于分子相互作用和信号传导途径的宝贵信息。然而，这些模型并未完全捕捉到肿瘤异质性、药代动力学、免疫-肿瘤相互作用或组织特异性维生素D代谢的复杂性。因此，来自细胞系统的发现应被视为机制证据
CRediT作者贡献声明
Sushmitha Adishesha： 软件。Nithin Mohan： 写作——原始草稿、软件。S Harish： 软件。Haritha Gogireddy： 软件。Medha Karnik： 写作——审稿与编辑、写作——原始草稿、可视化、软件、概念化。Madhunapantula SubbaRao： 写作——审稿与编辑、可视化、监督、概念化。Chaithanya G. Basavaraju： 写作——原始草稿。Preethi G. Anantharaju： 写作——审稿与编辑、写作——原始草稿、可视化、软件，
致谢
MK感谢CII-SERB授予的总理奖学金（SERB/PM Fellow/CII-FICCI/Meeting/October/2021，日期：2021年12月8日）以及Novick Biosciences（海得拉巴，特伦甘纳邦）作为总理奖学金的合作伙伴。PGA感谢DST提供的作为PURSE拨款一部分的高级项目助理职位（JSS AHER，SR/PURSE/2021/81(c)，日期：2022年3月25日）。SVM感谢癌症特别兴趣小组
Medha Karnik|Preethi G. Anantharaju|Chaithanya G. Basavaraju|Nithin Mohan|Sushmitha Adishesha|Haritha Gogireddy|S Harish|Suma M Natraj|S.K.M. Habeeb|Vinayak D. Dendukuri|SubbaRao V. Madhunapantula
分子生物学和再生医学卓越中心（CEMR）实验室（DST-FIST支持的中心和ICMR合作的卓越中心——ICMR-CCoE），生物化学系（DST-FIST支持的部门），JSS医学院，JSS高等教育与研究学院（JSS AHER），卡纳塔克邦迈索尔
