《Photoacoustics》：In Vivo Intravesical Photoacoustic Imaging via Catheter-Based Light Delivery: A Porcine Feasibility Study with Gold Nanoconstructs
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早期检测平坦且不可见的膀胱癌病变仍是一项重大临床挑战，光声成像（photoacoustic imaging, PAI）联合等离子体对比剂已被提出作为改善光学-声学对比的有前景方法。然而，向临床相关膀胱成像的转化受限于外部递送光穿透腹部组织的能力较差。在本研究中
早期检测平坦且不可见的膀胱癌病变仍是一项重大临床挑战，光声成像（photoacoustic imaging, PAI）联合等离子体对比剂已被提出作为改善光学-声学对比的有前景方法。然而，向临床相关膀胱成像的转化受限于外部递送光穿透腹部组织的能力较差。在本研究中，研究人员在大动物膀胱模型中评估了一种导管兼容的膀胱内光递送策略用于光声成像。将定制光纤集成到膀胱内导管配置中，以在膀胱腔内部直接递送脉冲近红外激光。使用健康猪膀胱来模拟大动物解剖尺寸和经腹声学检测条件。通过超声引导的壁内给药产生局部金纳米棒基纳米结构沉积物，以提供可控的光声靶标。使用外部超声/光声探头经腹采集光声信号。基于导管的膀胱内照明方法能够从猪膀胱中的局部金纳米结构沉积物获取光声信号。比较注射区域与匹配的非注射对照区域的定量配对分析支持相对于匹配局部对照的可检测的纳米颗粒相关光声对比。在805–825 nm窗口内的光谱分析（选择该窗口以涵盖纳米结构预期的体内等离子体响应峰）以及在815 nm处的互补单波长时域分析均一致显示含纳米结构区域中的信号高于匹配对照区域。这些结果证明了基于导管的膀胱内光递送在大动物膀胱模型中进行光声成像的技术可行性。该研究未评估肿瘤靶向、原位癌检测、病灶特异性或诊断性能。相反，它解决了膀胱光声成像的一个关键转化局限，表明在临床相关解剖条件下，内部光递送可以支持局部膀胱内靶标的光声信号生成和经腹检测。
膀胱癌每年新诊断约55万例，全球受影响人数约165万，其中非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）及原位癌（carcinoma in situ, CIS）常表现为平坦的尿路上皮病变，白光膀胱镜和光动力诊断难以直接识别。光声成像（photoacoustic imaging, PAI）通过将光学吸收转化为超声信号，可提供高光学对比和超声级分辨率。金纳米棒（gold nanorods, GNRs）功能化后靶向α5β1整合素（该生物标志物在超过80%的人高级别NMIBC中过表达），在临床前研究中显示出增强光声对比和热疗潜力。然而，小鼠模型的膀胱尺寸小、腹壁极薄，其光穿透条件与人类差异显著，限制了转化意义。猪膀胱在大小、壁厚和血管化方面接近人类，且猪腹壁厚度与人体组织衰减特性相近，因此是评估膀胱内成像技术的合适大动物模型。此前仅有离体猪膀胱光声研究，且受皮下脂肪衰减影响。外部递送光通过腹部组织时严重衰减，是膀胱光声成像临床转化的关键瓶颈。因此，研究人员提出并评估了基于导管的膀胱内光递送策略，以在临床相关解剖条件下实现光声信号的产生和经腹检测。
研究人员将商业光纤定制为末端球形输出（直径5.70 ± 0.05 mm，发散角约60°），使其可通过标准泌尿导管进入膀胱腔，直接递送脉冲近红外激光。研究分阶段进行：首先建立计算模型模拟膀胱内光传输；随后在离体猪膀胱中验证光信号；最后在4头雌性farm猪（50–80 kg）的体内实验中，通过超声引导将100 μL浓度为500 μM的GNRs@Chit（壳聚糖包被金纳米棒）注射入膀胱壁，形成可控光声靶标，并使用外部超声/光声探头（Vevo 3100 + LAZR-X，MX250探头）经腹采集信号。样本来源为健康猪，未使用肿瘤模型。定量分析采用配对ROI设计，比较注射区域与匹配的非注射对照区域，以增强因子（enhancement factor, EF）为主要终点，并采用贝叶斯层次模型处理同只猪内多个ROI的嵌套数据；同时计算信噪比（SNR）、对比噪声比（CNR）和变异系数（CV）作为补充指标。
10.1 激光导管内光分布的计算机模型：计算模型表明，导管插入深度、数值孔径（NA）和光束发散角共同决定膀胱壁内的能量沉积。例如，当NA = 0.50时，膀胱壁吸收能量从插入深度0 cm处的75.1%降至8 cm处的28.4%；较大发散角（半角≥45°）在浅插入深度时可维持超过70%的壁吸收。这些结果为导管定位和光束几何选择提供了半定量依据。
11. 猪组织离体实验：离体验证中，超声引导下将GNRs@Chit注入离体猪膀胱壁，使用定制光纤从腔内照明，外部皮肤层模拟体内条件，成功检测到光声信号，SNR范围75–100。光谱分析显示注入区域具有区别于背景的纳米颗粒特征谱，光谱解混算法可区分GNRs@Chit与氧合/脱氧血红蛋白信号。
12. 猪膀胱体内膀胱内光声成像及定量信号评估：在体内，经腹实时导航观察到探头到靶标的深度因动物和位置而异（约3.5–21 mm）。在超声引导注射区域观察到局灶性光声增强信号，但视觉定位需进一步定量验证。
13. GNRs@Chit相关光声对比的配对光谱分析：在805–825 nm窗口内（覆盖GNRs@Chit预期等离子体响应峰），10次可评估的配对采集中，所有注射区域ROI的PA信号均高于匹配对照ROI，平均EF约3.68。动物水平贝叶斯后验显示log(EF)均值为1.149，94% HDI为[0.503, 1.762]，后验概率P(EF>1)≈99.6%；层次模型后验均值1.196，对应EF约3.31，94%可信区间约1.80–5.99。
14. 815 nm配对时域分析：在815 nm单波长采集中，所有配对EF均大于1，平均EF约3.70。贝叶斯层次模型显示log(EF)后验均值1.159，94% HDI [0.545, 1.749]，P(log-ratio>0)=99.4%，与光谱分析结果一致。
15. 图像质量指标SNR、CNR和CV：光谱分析中，注射区域平均SNR为43.56，平均CNR为18.44，平均CV为2.92%；时域分析中平均SNR为27.50，平均CNR为16.42，注射区域平均CV为3.89%，对照区域为6.10%。各动物水平均支持注射区域信号高于局部对照且信号稳定。
讨论部分指出，该研究是在健康猪膀胱中进行的可行性研究，通过壁内注射模拟局部光声靶标，因此不能推断肿瘤靶向、CIS检测或诊断性能。其核心意义在于首次在体内大动物模型中证明，导管内光递送能够绕过外部光经腹部组织的衰减，在实现局部光声信号产生的同时维持经腹声学检测。计算模型和安全性评估（几何暴露估算及离体热成像）均未见明显组织损伤或异常升温，但结论限于所测试的暴露条件。研究局限性包括：未使用肿瘤模型、未进行同部位注射前基线测量以及注射生理盐水对照，不能完全排除针道损伤和出血对信号的贡献；样本量有限，属于概念验证性质。研究人员总结认为，导管式膀胱内光递送是一种可行的策略，可克服传统经皮光激发在膀胱光声成像中的光学衰减限制，未来需在荷瘤模型中进一步评估受体介导靶向、原位癌检测、诊断效能和临床转化潜力。
