基于 E2F1 转录调控框架的食管鳞状细胞癌免疫反应预测与 YWHAQ 治疗靶点

《npj Precision Oncology》：E2F1 signatures stratify immunotherapy response and reveal YWHAQ vulnerability in esophageal squamous cell carcinoma

摘要

为了提高对食管鳞状细胞癌（ESCC）中免疫检查点抑制剂（ICI）反应的生物学解读，我们开发了一个与E2F1转录调控相关的框架，该框架整合了空间多组学数据和实验验证结果。单细胞及治疗后的空间分析表明，E2F1相关的活性主要存在于恶性上皮细胞中。在10例ESCC样本中，通过患者水平分析发现，E2F1高表达的上皮细胞周围区域具有较低的CD8效应T细胞和B细胞密度、较低的免疫活性评分以及较高的CD274阳性细胞比例。在公开的可比ICI队列中，E2F1Sig作为探索性的反应分层标志物，在所有评估的免疫标志物中具有最高的曲线下面积（AUC）。此外，TCGA分析支持了基于20个基因的Hub-E2F1Sig风险评分的预后预测作用。基于Hub-E2F1Sig的亚型分类定义了三种具有不同生存特征的免疫微环境类型：Cluster1具有更有利的免疫环境且预后更好，这表明其与免疫应答性有关。关键基因YWHAQ与不良预后相关，其缺失可在体外和体内减少恶性表型、增强顺铂诱导的细胞凋亡，并减弱PD-1/PD-L1相关的免疫抑制作用。虚拟筛选成功地识别出6’-唾液酸乳糖作为潜在的YWHAQ结合化合物。这些发现支持以E2F1为中心的探索性研究框架，并提出YWHAQ作为针对ESCC的治疗靶点。