SIRT6 通过表观遗传调控 REST 维持神经元 E/I 平衡及恐惧记忆功能

《Cell Communication and Signaling》：Disruption of the SIRT6-REST-GluN2A pathway impairs sociability and memory via excitation/inhibition balance

摘要

依赖NAD?的去乙酰化酶sirtuin（SIRT）家族与衰老、细胞存活和神经退行性过程有关。最近的研究表明，SIRT6在学习和记忆中起着重要作用。然而，SIRT6在兴奋性神经元和抑制性神经元中的具体功能仍不清楚。本研究提供了证据，证明神经元中的SIRT6有助于调节大脑中的兴奋性与抑制性（E/I）平衡。在兴奋性神经元中条件性敲除SIRT6会导致联想恐惧记忆受损、NMDA受体依赖性的信号传递紊乱，并伴有海马体长时程增强（LTP）减弱。而在抑制性神经元中条件性敲除SIRT6则会增强联想恐惧记忆并提高兴奋性神经元的E/I比例。从机制上来看，SIRT6通过调节Rest启动子处的组蛋白H3K9和H3K56的乙酰化程度来抑制抑制因子REST的转录，从而减轻REST对精神分裂症风险基因Grin2a的抑制作用；该基因编码NMDA受体的GluN2A亚基。通过药理学激活NMDA受体或下调REST可以部分改善这些行为缺陷。这些新发现表明SIRT6是一种调控E/I平衡的表观遗传修饰因子，并强调了其在调节神经回路功能和行为中的作用。