《Mitochondrion》：B30Research advances on mitochondrial non-coding RNAs in cardiovascular diseases: Mechanisms, applications, and challenges
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•mt-ncRNAs：根据基因组来源和线粒体关系的两种类型•mt-ncRNAs调节CVD中的ETC、代谢、氧化应激和Ca2+信号传导•本文综述了从生成到翻译的机制：生物标志物、线粒体递送等•基于mt-ncRNA的CVD策略面临的当前挑战和未来方向引言心血管疾病（CVDs）是全球发
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mt-ncRNAs：根据基因组来源和线粒体关系的两种类型
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mt-ncRNAs调节CVD中的ETC、代谢、氧化应激和Ca2+信号传导
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本文综述了从生成到翻译的机制：生物标志物、线粒体递送等
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基于mt-ncRNA的CVD策略面临的当前挑战和未来方向
引言
心血管疾病（CVDs）是全球发病率和死亡率的主要原因，对公共卫生构成重大威胁（Roth等人，2020年）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，CVDs每年导致约1980万人死亡，占全球死亡人数的三分之一（心血管疾病（CVDs）[EB/OL]，2025年）。常见的CVD表现包括冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、高血压和心律失常。CVD的发病机制涉及多细胞能量代谢网络的失调。线粒体作为心肌细胞中的能量代谢中心，通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生心脏收缩所需的90%以上的三磷酸腺苷（ATP）（Lopaschuk等人，2021年）。除了能量生产，线粒体还调控着关键的生理过程，包括钙平衡、活性氧（ROS）平衡和细胞死亡途径（Bock和Tait，2020年；De Nicolo等人，2023年）。研究表明，线粒体功能障碍——包括线粒体DNA（mtDNA）突变、呼吸链缺陷和动态失衡——是心血管疾病的核心病理机制（Zhang等人，2026年；Forte等人，2021年）。
随着非编码RNA研究的进展，这些分子——曾经被认为是基因组的“暗物质”（占人类基因组转录本的90%以上）——现在被认为是多种生物过程的动态调节因子。根据来源和机制，这些调节因子被分为两类：线粒体非编码RNA（mt-ncRNAs），它们要么在线粒体内发挥作用，要么由线粒体编码（图1）；以及线粒体相关非编码RNA（mt-associated ncRNAs），它们由核编码并通过调节线粒体相关基因间接影响线粒体功能（Ren等人，2023年；Liang等人，2021年）。本文重点关注mt-ncRNAs，它们作为连接核基因组信号与线粒体功能的关键分子桥梁。对mt-ncRNAs的研究为心血管疾病的机制提供了新的见解（Jusic等人，2020年）。与主要调节核基因表达的核定位ncRNAs不同，mt-ncRNAs直接或间接调节线粒体功能。通过调节线粒体基因表达，它们影响氧化磷酸化、ROS的产生和线粒体自噬，从而在维持线粒体稳态和影响疾病进展中发挥重要作用（Ren等人，2023年；Jusic等人，2024年）。例如，核编码的miR-181c会转移到线粒体中，直接靶向并抑制细胞色素c氧化酶亚基I（COX1）的翻译，损害电子传递链的功能并促进心力衰竭的进展（Das等人，2017年）。这些发现不仅展示了mt-ncRNAs在核-线粒体通讯中的关键作用，还为心血管疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。
为了确保综述的全面性和可重复性，系统地搜索了PubMed、Web of Science和Scopus上关于线粒体非编码RNA（mt-ncRNAs）在心血管疾病（CVDs）中的研究。布尔查询结合了两个通过AND连接的主题组：（i）mt-ncRNA相关术语——“mitochondrial non-coding RNA”、“mitomiR”、“mitochondrial microRNA/lncRNA/circular RNA”、“mitochondrial circRNA”和“mt-ncRNA”；（ii）CVD相关术语——“cardiovascular disease”、“heart failure”、“myocardial infarction”、“atherosclerosis”、“cardiomyopathy”、“diabetic cardiomyopathy”和“cardiac remodeling”。搜索范围限于2008年1月至2026年8月之间发表的同行评审的原创文章和综述；排除了会议摘要、预印本和重复文章。两位审稿人独立审查了标题和摘要，通过讨论解决分歧。全文文章根据相关性和机制及临床/转化研究的优先级进行了评估。
基于检索到的文献，本文系统地探讨了mt-ncRNAs的生物发生和功能机制、病理条件下的调控网络、临床转化中的挑战以及未来的研究方向。通过阐明mt-ncRNAs的作用机制和治疗潜力，本文旨在为心血管疾病的诊断和治疗提供新的视角和策略。
章节片段
线粒体基因组编码的ncRNAs
线粒体基因组编码的非编码RNA由mtDNA转录，可定位到各种细胞区室——包括线粒体、细胞质和细胞核——以调节基因表达。这些RNA可以分为三个功能显著的组：
(1)线粒体基因组编码的microRNAs（mitomiRs）：虽然早期研究表明miRNAs仅由核编码，但高通量测序发现了如miR-4485、miR-1973等由mtDNA编码的miRNA样分子
mt-ncRNA在心血管疾病中的核心调控机制
线粒体是心肌细胞中能量代谢的中心 organelles。mt-ncRNAs通过多维度地调节与线粒体功能相关的基因来调控心血管疾病的进展（表2）；它们不是作为孤立的分子-疾病对起作用，而是汇聚于几个核心调控节点。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（AS）的发病机制涉及多个关键过程，包括内皮功能障碍、巨噬细胞介导的炎症和血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换。内皮功能障碍：在衰老的内皮细胞中，反义线粒体非编码RNA-2（ASncmtRNA-2）的表达上调，诱导G2/M期停滞并促进细胞衰老。证据表明其功能可能涉及作为miR-4485的非经典前体
新型生物标志物
非编码RNA由于其高稳定性、组织特异性和可检测性，在心血管疾病中显示出显著的潜力作为生物标志物。血浆中的LIPCAR（由线粒体基因组直接编码的ncRNA）水平可作为心力衰竭患者左心室重塑程度和长期死亡风险的独立预测因子（Kumarswamy等人，2014年；Santer等人，2019年）。类似地，特定升高的
治疗策略和前景
尽管针对mt-ncRNAs的治疗研究大多仍处于概念验证阶段，但其他疾病的基于ncRNA的疗法取得的重大进展为心血管医学中的mt-ncRNA疗法开发提供了宝贵见解。目前的策略主要分为替代疗法和抑制疗法。替代疗法涉及补充下调的保护性RNA以恢复线粒体功能。例如，在心力衰竭模型中
结论
mt-ncRNAs作为线粒体-核通讯的关键媒介，通过多维度的调控网络影响CVD的进展。这些分子——包括由线粒体和核编码的miRNAs、lncRNAs和circRNAs——直接或间接调节线粒体基因表达、能量代谢、氧化应激和线粒体自噬，从而在动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病的发病机制中发挥作用
声明：在准备本工作时，作者使用了DeepSeek工具来检查语法和拼写。使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
CRediT作者贡献声明
Youhua Tong：撰写——原始稿件。Sichun Liu：撰写——原始稿件。Huaiyuan Hu：资金获取。Heng Tang：撰写——审阅与编辑。
资金来源
本研究得到了蚌埠医学院自然科学项目 [资助编号：2024byzd201]的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
Youhua Tong|Sichun Liu|Huaiyuan Hu|Heng Tang
