《Drug Delivery and Translational Research》：Effects of implant microstructure on drug release of ethylene vinyl acetate (EVA) based long-acting implants
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针对具有核心-壳层储库设计的乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)基长效植入剂，研究人员聚焦既往较少被表征的植入剂核心，利用原位微计算机断层扫描(micro-CT)表征水相介质中体外药物释放过程中的核心微观结构演化，发现药物释放诱导的多孔耗尽层中存在渐进式水摄取现象。研究
针对具有核心-壳层储库设计的乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)基长效植入剂，研究人员聚焦既往较少被表征的植入剂核心，利用原位微计算机断层扫描(micro-CT)表征水相介质中体外药物释放过程中的核心微观结构演化，发现药物释放诱导的多孔耗尽层中存在渐进式水摄取现象。研究人员通过由植入剂核心制备的耗尽层模型膜，结合扩散池实验，探究水传输与药物扩散机制：亲水性染料Allura Red的渗透证明水填充模型中具有连通的水相传输通路；以依托孕烯为透质的直接测量显示，水填充膜中药物渗透性约为干燥膜的2.7倍，主要归因于连通水相孔隙网络提高了药物扩散系数。研究人员采用高分辨率马赛克视场扫描电子显微镜(MFV-SEM)结合基于人工智能的相识别，表征释放前后植入剂微观结构，证实药物颗粒溶解产生孔隙并发生后续结构演化。结果表明，依托孕烯传输存在两条路径：经EVA聚合物相扩散，以及经连通且水填充的孔隙网络扩散。研究进一步讨论孔隙形成、水浸润、孔隙连通性与孔隙收缩对输运的影响，并将其关联至原料属性、工艺、微观结构及释放介质，为EVA基长效植入剂与Nexplanon?仿制产品开发提供机制见解与分析路径。
研究背景与问题提出
长效皮下植入剂可在数周至数年内控制释放药物，降低给药频次并改善依从性。Nexplanon?为代表的非生物降解型核心-壳层储库系统，由高载药EVA 28核心与控速EVA 15外壳组成。由于结构复杂、释放周期长，仿制产品需满足定性、定量与微观结构等同，但核心基质内药物颗粒溶解后的孔隙演化、水入侵与传输机制长期缺乏直接实验证据。既往研究多聚焦壳层，核心内“药物粒子溶解—孔隙生成—水填充—再传输”的动态过程尚不明确，制约了释放动力学预测与质量一致性评价。
研究人员据此开展核心微观结构演化与双通道释放机制研究，得出以下核心结论：药物释放后在核心形成端向与径向两类多孔耗尽层；水随时间浸润孔隙，建立连通水相通道；水填充使依托孕烯有效渗透性显著提升；释放机制由“聚合物相扩散”与“水填充孔隙网络扩散”共同贡献。该工作为复杂注射/植入制剂的机制建模、体外释放方法学与仿制药开发提供了微观结构层面的依据。
主要关键技术方法
研究人员以Nexplanon?为对象，采用原位micro-CT非破坏追踪释放过程中内部密度与孔隙演化；以核心原料热压重构耗尽层模型膜，并用side-by-side扩散池测定依托孕烯与亲水染料通量；通过称重法结合释放量计算水摄取与孔隙水饱和度；利用MFV-SEM配合随机森林与卷积神经网络相分割，量化EVA、药物、硫酸钡与孔隙面积分数及粒径分布；以时间延迟法解析有效扩散系数、溶解度与渗透性。
研究结果
表征耗尽层
micro-CT与SEM显示，释放后植入剂端部和皮下层分别形成纵向与环形多孔耗尽区；初始样品几乎无可见孔，孔隙归因于依托孕烯颗粒溶解。MFV-SEM相分割表明未释放核心中药物面积分数约49.1%，释放后孔隙约35.0%，孔隙等效球径分布与原药粒分布重叠，证实“溶粒成孔”。
植入剂药物释放与水摄取
实时释放呈初期突释与后续稳态释放。称重分析显示：释放早期孔隙生成快于水填充，水饱和度不足；约第50天后水浸润速率超过成孔速率，孔隙水饱和度持续上升，第200天附近达约90%并趋稳。
水入侵机制
由纯膜水汽透过推导体积水渗透性，EVA 28高于EVA 15；估算壳层与端面进水能力均远高于实测摄取速率。Allura Red仅在“水填充模型膜”中零级透过，干燥膜与纯EVA膜不透过，证明端面连通孔网可提供额外水通道。
水摄取对扩散动力学的影響
水填充模型膜中依托孕烯渗透性为干燥膜2.7倍、纯EVA膜1.4倍；提升主要来自扩散系数而非溶解度。孔隙水饱和度从0升至约80%时，渗透性近似线性由5×10?12增至14×10?12 g/cm/s。
宏观与微观结构表征
释放后植入剂直径收缩、膜厚减小，低水饱和度样本收缩更明显；SEM见孤立孔与连通孔并存。AI分割显示孔隙相较原药域更圆、小孔占比偏移，支持溶解后EVA基质弛豫导致孔收缩、闭合与合并。
讨论与结论翻译
讨论指出，核心传输包含两路径：路径1为经EVA 28无定形相的扩散，受结晶度、乙酸乙烯酯含量与钡盐低体积分数影响；路径2为经连通水填充孔网的更快扩散。孔隙连通性可用渗流理论理解，药物粒径、VA含量、分子量调节孔演化敏感性。孔收缩源于半结晶EVA在溶出后弹性回复，使按“释放量+初始孔”估算孔容偏高。水可经壳层溶解扩散与端面毛细孔网双重进入。
研究结论：在EVA基长效植入剂核心中，药物释放由固相溶解驱动，形成动态多孔耗尽层；水浸润构建双连续传输结构，使依托孕烯同时沿聚合物相与含水孔网释放。孔隙生成、水饱和度、连通性、收缩与原料/工艺属性共同决定长期释放动力学。该机制框架可支撑Nexplanon?类复杂制剂的微观结构等同评价、体外释放预测及仿制产品设计。
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把双通道释放机制整理成概念模型 分析该研究的仿制药审评要点与证据缺口 把双通道释放机制整理成概念模型 分析该研究的仿制药审评要点与证据缺口
