早期生命暴露组中的农药暴露：拉丁美洲儿童营养不良的潜在贡献因素

《Frontiers in Public Health》：Pesticide exposure within the early-life exposome: a potential contributor to child undernutrition in Latin America

　　

尽管经过数十年的营养干预，生长迟缓仍影响拉丁美洲许多儿童，尤其是在农村贫困、粮食不安全和卫生服务获取有限等因素交织的环境中。尽管近几十年来其患病率有所下降，但仍不成比例地影响居住在农村、原住民和社会经济弱势社区的儿童。儿童营养策略恰当地强调饮食、照护、感染和社会经济剥夺；然而，环境毒物仍常被视为生长迟缓的外围因素而非生物学活性贡献因素。在拉丁美洲，农药暴露已在以非正规就业、收入有限以及社会和医疗保健保护缺口为特征的农业环境中被描述。研究人员提出，环境农药暴露是儿童营养不良的一个被忽视但具有生物学合理性的贡献因素，值得在探讨儿童生长环境决定因素的研究中给予更多关注。农药暴露不应被视为孤立的决定因素，而应被理解为早期生命暴露组（early-life exposome）的一个组成部分，与营养、感染、社会和环境条件相互作用，共同塑造儿童生长。在农业和社会经济脆弱环境中，农药暴露可能与贫困、家庭粮食不安全、孕产妇营养不良、饮食多样性有限、不安全的水和卫生设施、反复感染、医疗保健获取有限以及其他环境污染物暴露共存。这些复杂且可能相互作用的决定因素可能部分解释现有流行病学证据的异质性，并应在未来评估农药暴露与儿童生长的纵向研究中被明确考虑。

尽管经过数十年的营养干预，生长迟缓（stunting）仍影响拉丁美洲许多儿童，尤其是在农村贫困、粮食不安全和卫生服务获取有限等因素交织的环境中。尽管近几十年来其患病率有所下降，但仍不成比例地影响居住在农村、原住民和社会经济弱势社区的儿童。儿童营养策略恰当地强调饮食、照护、感染和社会经济剥夺；然而，环境毒物仍常被视为生长迟缓的外围因素而非生物学活性贡献因素。数十年营养项目后生长迟缓的持续负担表明当前框架仍不完整。拉丁美洲生产全球约14%的农业产出，却占全球农药消费的近20%，使农村妇女和儿童成为慢性环境暴露最脆弱的人群之一。在拉丁美洲，农药暴露已在以非正规就业、收入有限以及社会和医疗保健保护缺口为特征的农业环境中被描述。一项小型厄瓜多尔生物监测研究在农业和非农业工人的妊娠期均检测到农药代谢物，提示可能存在职业环境之外的暴露。研究人员提出，环境农药暴露是儿童营养不良的一个被忽视但具有生物学合理性的贡献因素，值得在探讨儿童生长环境决定因素的研究中给予更多关注。农药暴露不应被视为孤立的决定因素，而应被理解为早期生命暴露组（early-life exposome）的一个组成部分，与营养、感染、社会和环境条件相互作用，共同塑造儿童生长。在农业和社会经济脆弱环境中，农药暴露可能与贫困、家庭粮食不安全、孕产妇营养不良、饮食多样性有限、不安全的水和卫生设施、反复感染、医疗保健获取有限以及其他环境污染物暴露共存。其中若干因素可能独立影响儿童生长，同时也与农药暴露的可能性或强度相关，从而在观察性研究中引入潜在混杂。此外，农药相关效应的幅度或方向可能因农药类别和混合物、剂量、暴露时机和持续时间、儿童年龄和性别、基线营养状况、孕产妇营养状况、感染负担和其他环境共暴露而异，这些因素可能作为效应修饰因子。这些复杂且可能相互作用的决定因素可能部分解释现有流行病学证据的异质性，并应在未来评估农药暴露与儿童生长的纵向研究中被明确考虑。农药作为儿童生长的环境决定因素。环境污染是全球疾病负担的公认贡献因素。柳叶刀污染与健康委员会强调了环境污染物对脆弱人群的不成比例影响，尤其是孕妇和幼儿。拉丁美洲的农业集约化显著增加了农药使用，通过职业、准职业、膳食和环境途径使农村人群暴露。最近一项区域综述确定儿童和农业工人是拉丁美洲和加勒比地区最常被研究的农药暴露人群之一，同时强调了涉及出生结局和儿童生长的证据有限。暴露通过多种途径发生，包括受污染的食物、职业和准职业接触、农药飘移以及水、土壤和家庭环境的污染。这些暴露常与粮食不安全、不安全的水、感染、贫困和其他环境污染物共存，强化了在更广泛的暴露组框架内而非作为孤立决定因素解读农药暴露的必要性。母体转移和早期生命暴露。妊娠和哺乳是易感性的关键窗口期。在农业环境中生活或工作的妇女可能在受孕前、妊娠期间和分娩后经历反复的农药暴露。一些持久性和亲脂性农药，特别是有机氯化合物，可在母体生物基质中检测到，包括母乳，并可能在哺乳期间促成婴儿暴露。其他持久性较低的农药仍可能通过反复的母体接触、受污染的食物、家庭灰尘和水促成婴儿暴露。流行病学研究已在不同环境中记录了人乳中的农药残留，反映了广泛的环境暴露。因此，母乳可作为母体和早期生命农药暴露的生物监测基质。重要的是，母乳喂养仍是最佳的婴儿营养形式，具有公认的免疫、代谢和发育益处。母乳中污染物的存在反映了环境失败和对母婴保护不足，而非母乳喂养本身的局限性。生物学合理性及其对生长的意义。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）抑制是有机磷毒性的公认机制。流行病学研究已报道产前或儿童期暴露与不良神经发育结局之间的关联，研究结果因暴露评估、时机和结局而异。除神经毒性外，人类研究已考察甲状腺激素改变和氧化应激作为潜在生物学反应。甲状腺改变的证据仍然有限且不一致，而部分研究报告了暴露人群中的氧化应激标志物。这些观察与儿童生长受损的相关性仍不确定。遗传毒性和免疫毒性可能代表与早期生命农药暴露相关的额外生物学反应通路。在农药暴露人群（包括拉丁美洲脆弱群体）中的生物监测研究报告了DNA损伤生物标志物增加，支持特定农药和农药混合物的遗传毒性潜力。近期证据还表明，产前和幼儿期农药暴露可能与免疫功能的可测量改变相关，包括白细胞群体、细胞因子谱和免疫球蛋白反应的变化。这些效应在早期生命阶段可能尤为重要，此时免疫和抗氧化系统仍在发育。然而，农药相关的遗传毒性或免疫毒性效应是否直接导致营养利用受损、反复感染相关的生长障碍或儿童线性生长迟缓尚未确立。因此，这些通路应被视为需要进一步研究的潜在生物学机制，而非农药相关营养不良的已证实介质。实验证据表明，暴露于特定农药可能改变肠道微生物组成和多样性，对微生物代谢功能产生潜在下游效应。实验模型研究已将早期生命农药暴露与肠道菌群失调（gut dysbiosis）及微生物和代谢通路的改变相关联，支持肠道微生物组作为环境暴露与宿主代谢之间的潜在机制界面。然而，人类证据仍然有限，尤其是在婴儿期和幼儿期，农药相关的发育中肠道微生物组改变的健康后果仍未充分表征。因此，肠道-营养通路目前应被视为生物学合理性假设，而非连接农药暴露与儿童营养不良的已证实机制。重要的是，农药暴露与儿童生长之间的关系可能受混杂和效应修饰的双重影响。在农业和社会经济脆弱环境中，农药暴露常与贫困、家庭粮食不安全、孕产妇营养不良、饮食多样性有限、不安全的水和卫生设施、反复感染、医疗保健获取有限以及其他环境污染物暴露共存，其中若干因素可能独立影响儿童生长。农药暴露的效应还可能因农药类别、暴露剂量和持续时间、发育时机、儿童年龄和性别、基线营养状况、孕产妇营养状况、感染负担、遗传易感性以及与其他毒物的共暴露而异。这些因素在现有文献中仍未完全表征，残余混杂、暴露错分和暴露窗口间的异质性使因果解释复杂化。因此，未来纵向研究应结合反复的农药特异性暴露评估与详细的营养、社会经济、感染和环境表征，并使用适当的因果框架预先指定潜在混杂因素和效应修饰因子。综上所述，这些机制通过多种可能相互作用的通路为早期生命农药暴露与儿童生长受损之间的潜在关系提供了生物学合理性（图1）。然而，直接支持这一关系的流行病学证据仍然有限且不一致。一项针对低收入和中等收入国家研究的系统综述发现产前农药暴露与儿童生长或出生结局之间的关联不确定，所评估结局的证据确定性极低。最近一项专门针对生长迟缓的系统综述和荟萃分析发现有机磷或拟除虫菊酯农药暴露与生长迟缓之间无统计学显著关联，尽管存在显著的研究间异质性。这些发现强调生物学合理性不应被解释为因果性证据。生长迟缓是一种多因素疾病，受营养、感染、社会和環境决定因素塑造，因此农药暴露应被视为早期生命暴露组的潜在组成部分，其对齐线性生长的独立贡献仍有待确立。图1 早期生命农药暴露与儿童生长之间假设通路的概念框架。农药暴露可能发生在关键发育窗口期，包括妊娠、哺乳和幼儿期。实验和流行病学证据支持若干潜在通路的生物学合理性，包括神经内分泌干扰、氧化应激、免疫毒性和遗传毒性效应以及肠道-营养界面的改变。这些通路可能与儿童生长的营养、感染、社会和环境决定因素相互作用。箭头代表假设关系，不应被解释为已确立的因果通路。农药暴露对生长迟缓和生长迟缓的独立贡献仍不确定。这些不确定性还应在拉丁美洲的监管和职业背景下加以考虑。比较研究记录了八个拉丁美洲国家与欧盟之间农药授权的差异，以及南方共同市场（Mercosur）与欧洲市场之间大豆和玉米农药最大残留限量的差异。非正规农业就业和有限的社会保护代表了额外的区域挑战。在智利，一项针对农村孕妇的研究报告了职业和住宅农药接触以及保护措施不足。这些观察值得审视针对怀孕工人的职业保障覆盖和实施方面的潜在缺口，但不意味着整个区域缺乏立法。它们还支持在孕产妇健康监测中考虑工作场所和住宅暴露；对儿童生长的任何影响仍不确定。结论。尽管经过数十年的营养和社会干预，儿童营养不良仍是拉丁美洲持续的公共卫生挑战。在此背景下，环境农药暴露作为早期生命暴露组的潜在但表征不足的组成部分，值得更多关注。现有证据通过若干潜在通路支持生物学合理性，包括神经内分泌干扰、氧化应激、免疫毒性和遗传毒性效应以及肠道-营养界面的改变。然而，直接将早期生命农药暴露与线性生长受损或生长迟缓联系起来的流行病学证据仍然有限且不一致。因此，农药暴露不应被解释为儿童营养不良的已确立独立原因，而应被视为一个潜在相关的环境因素，其贡献及与已确立的营养、感染、社会和环境决定因素的相互作用需要进一步研究。未来研究应优先考虑从妊娠开始并延伸至幼儿期的前瞻性纵向研究，结合反复的农药特异性暴露评估与标准化人体测量。这些研究应整合营养、感染、社会经济、职业和环境信息，以充分处理潜在混杂和效应修饰。使用适当暴露和生物学反应标志物的生物监测方法可能有助于表征关键暴露窗口并探索神经内分泌、氧化、免疫毒性、遗传毒性和肠道相关通路的潜在贡献。农药密集型农业社区和其他经历营养与环境脆弱性重叠的人群尤其值得关注。从公共卫生角度看，在母婴健康研究中考虑农药暴露可能补充而非替代已确立的营养、感染控制、水、卫生和社会保护策略。加强农药监测、暴露表征、职业和家庭风险降低实践以及环境健康研究，有助于阐明减少早期生命农药暴露是否为儿童生长提供可测量的益处。将环境暴露纳入儿童营养不良的更广泛研究，最终可能有助于更全面地理解拉丁美洲的生长迟缓，同时避免超出当前证据的因果归因。