《Frontiers in Immunology》：Dynamic changes in cytokine levels as potential prognostic biomarkers in cancer immunotherapy
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背景：免疫检查点抑制剂（ICI）已重塑肿瘤治疗格局，但仅有不足20%患者获得持久获益，且常伴免疫相关不良事件（irAE）。临床亟需可及性高的生物标志物以辅助治疗决策。循环细胞因子通过液体活检（liquid biopsy）提供微创手段，可监测全身免疫活性，是IC
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）已重塑肿瘤治疗格局，但仅有不足20%患者获得持久获益，且常伴免疫相关不良事件（irAE）。临床亟需可及性高的生物标志物以辅助治疗决策。循环细胞因子通过液体活检（liquid biopsy）提供微创手段，可监测全身免疫活性，是ICI治疗期间免疫调节的探索性、假设生成型指标。方法：研究人员回顾性分析IRCCS Humanitas Research Hospital（2019–2023）早期ICI临床试验中晚期或转移性实体瘤患者的临床数据与配对血浆样本。采血置于基线及首次影像评估时。采用多重微球免疫分析法量化13种细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-17A、TNF-α、IFN-γ、IL-8、CXCL10、CCL2、TGF-β1），将纵向变化归为正向、负向或无效。探索性关联疾病控制率（DCR）、总生存（OS）及治疗时长。对CD3、CD68、CD66b行免疫组化以描述性关联细胞因子调制与肿瘤免疫构象。结果：共纳入66例患者。IL-1β正向变化与更高DCR相关（p=0.022）。OS与IL-1β、IL-12p70、IL-4正向变化存在探索性关联；三者调制方向高度一致（均p<0.001）。IFN-γ升高关联更长治疗时长。至少一种细胞因子正向变化者显示更高CD3+ T细胞密度与更低CD66b+中性粒细胞浸润。结论：上述假设生成结果提示，配对纵向细胞因子谱可补充组织标志物，并为未来个体化免疫治疗策略提供依据。
免疫检查点抑制剂（ICI，靶向PD-1/PD-L1与CTLA-4通路的抗体药物）虽已改变多种恶性肿瘤的治疗范式，但持久临床获益仅见于不足20%患者，且免疫相关不良事件（irAE）发生率可观。现行标志物如PD-L1免疫组化、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）依赖有创组织取样，受时空异质性、评分体系差异限制。液体活检（liquid biopsy，通过血液等体液无创获取肿瘤相关信息）中的循环细胞因子，因可动态反映全身免疫网络，成为潜在补充标志物。既往单个细胞因子结论不一，故研究人员拟以配对纵向设计考察治疗早期细胞因子方向性变化能否提示预后。
研究人员在IRCCS Humanitas Research Hospital早期临床试验中，纳入66例晚期/转移性实体瘤患者，于基线（治疗前）与首次评估（治疗后，中位间隔28天）采集配对血浆，用多重微球免疫分析定量13种细胞因子，仅按变化方向（正/负/无）分类，探索其与疾病控制率（DCR，RECIST定义下CR+PR+SD比例）、总生存（OS）、治疗时长及肿瘤免疫浸润的关联。结论：纵向正向调制IL-1β、IL-12p70、IL-4与更好生存相关，IFN-γ升高关联持续治疗，外周免疫激活特征或可映射肿瘤微环境。
主要关键技术方法：基于单中心早期ICI试验的前瞻性留样、回顾性队列分析；样本来源于2019–2023年IRCCS Humanitas Research Hospital收治的66例晚期或转移性实体瘤患者，治疗前与首次影像评估时配对外周血血浆。采用多重微球免疫分析（multiplex bead-based assay，利用荧光编码微球同时检测多种蛋白）定量13种细胞因子；以免疫组化（IHC，用抗体标记组织中特定蛋白）评估预处理肿瘤活检中CD3+ T细胞、CD68+巨噬细胞、CD66b+中性粒细胞密度；生存分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验与Cox比例风险模型，并以第二次采血为起点的landmark敏感性分析校正时间偏倚。
研究结果
细胞因子变化与治疗结局：研究人员将13种细胞因子治疗前后浓度变化按方向分类，发现长期疾病控制与OS较长者常呈现协调的炎症性细胞因子正向调制，短生存者模式不一致。
IL-1β、IL-4与IL-12p70的预后关联：IL-1β正向变化者DCR显著更高（81%对59%与17%，p=0.022）。OS方面，IL-1β、IL-4、IL-12p70任一负向或无效变化均对应更差预后；Cox模型显示正向变化具更低风险比（HR），landmark分析仍显著。三者的变化方向高度一致（一致比例61%–70%，均p<0.001），提示存在协同免疫程序。
IFN-γ与治疗时长：以中位治疗4个月为界，IFN-γ正向变化者71%治疗超过4个月，高于无效（41%）与下降（35%）组（p=0.046），提示其关联持续给药可能。
组织免疫构象探索：在7例预处理活检亚组中，至少一种细胞因子正向变化者趋向更高CD3+ T细胞密度、更低CD66b+中性粒细胞浸润及更低CD66b+/CD3+比值，CD68+巨噬细胞无明确差异；该结果为描述性、假设生成。
讨论与结论翻译：研究人员指出，IL-12p70正向调制符合Th1极化、CTL与NK活化的生物学逻辑；IL-1β与IL-4不再单纯视作促瘤或Th2抑制，而可能反映治疗中原先免疫网络重构。外周细胞因子协调变化或与肿瘤内“免疫许可”微环境相关。局限包括样本量小、未校正多重比较、仅取变化方向、受合并症/感染/联药干扰。结论原文意译：本研究提供假设生成证据，表明ICI治疗期间循环细胞因子的动态调制可反映患者免疫状态，并作为疗效或耐药的探索性指标；配对纵向细胞因子谱与临床及组织标志物整合，可为更个性化、可适应的免疫治疗策略提供思路，但仍需在更大规模前瞻队列中验证。
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