《Frontiers in Pharmacology》：Comparing the pharmacological effects of different ginsenosides in rodent models of heart failure: a systematic review and network meta-analysis
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目的： 评估并比较不同人参皂苷在动物心力衰竭（HF）模型中的效应及其潜在优势。
方法： 研究人员系统检索并提取了关于人参皂苷（包括Rb1、Rg1、Rg3、Rg5及总皂苷）在动物HF模型中研究的资料。结局指标包括左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LV
目的： 评估并比较不同人参皂苷在动物心力衰竭（HF）模型中的效应及其潜在优势。
方法： 研究人员系统检索并提取了关于人参皂苷（包括Rb1、Rg1、Rg3、Rg5及总皂苷）在动物HF模型中研究的资料。结局指标包括左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室压力最大上升速率（+dP/dtmax）、血清脑钠肽（BNP）及心脏重量指数。采用随机效应网络荟萃分析估计各干预措施相对于模型对照组的效应，并以95%置信区间（CI）和95%预测区间（PrI）表示。所有网络均为星形结构，共享模型对照组作为共同比较组，且缺乏闭合环路，因此无法进行统计学不一致性检验。探索性分析考察了模型类型、动物种属、给药途径和治疗时长对效应的修饰作用。敏感性分析包括按模型类型分层、分别分析BNP与NT-proBNP、采用心脏重量/体重比（HW/BW）的不同效应尺度，以及仅限于单一皂苷的网络。采用SYRCLE偏倚风险评估工具评价研究质量。本研究旨在比较不同单体皂苷的药理特征，并为心力衰竭临床试验的干预选择提供证据。
结果： 研究人员共纳入29项研究，涵盖10种人参皂苷干预措施。与HF模型对照组相比，若干人参皂苷显著改善了心功能结局。在降低血清BNP方面，Rg1（SMD = ?2.38, 95% CI -4.51至?0.25）、Rb1（SMD = ?2.60, 95% CI -3.80至?1.40）和总皂苷（SMD = ?1.94, 95% CI -3.07至?0.82）显示出显著效应。然而，排除混合节点后，Rg1的效应不再显著。总皂苷（MD = 17.56, 95% CI 7.65–27.48）、Re（MD = 17.31, 95% CI 2.16–32.46）、Rg3（MD = 16.09, 95% CI 6.03–26.14）、Rb1（MD = 12.09, 95% CI 6.71–17.46）和Rg1（MD = 13.68, 95% CI 3.28–24.09）均显著提高了LVEF。LVFS在Rg1（MD = 11.72, 95% CI 4.92–18.52）、Rg3（MD = 9.90, 95% CI 5.50–14.29）、总次级皂苷（MD = 10.30, 95% CI 2.12–18.48）、Rb1（MD = 8.95, 95% CI 6.16–11.74）、Re（MD = 8.29, 95% CI 0.24–16.34）和Rd（MD = 6.48, 95% CI 0.45–12.51）组中显著升高。总皂苷（MD = ?3.97, 95% CI -4.39至?3.55）、Re（MD = ?1.65, 95% CI -2.24至?1.06）、Rb1（MD = ?1.49, 95% CI -2.54至?0.44）和Rb2（MD = ?1.40, 95% CI -2.48至?0.32）显著降低了LVEDP。总皂苷（MD = 1374.00, 95% CI 425.00–2,323.00）和Rb1（MD = 1200.74, 95% CI 718.89–1682.60）显著增加了+dP/dtmax。对于心脏重量/体重比（HW/BW），五个节点（Rh2、Rb1、Rg5、Re和Rg1）均未显示显著效应（所有P > 0.05）。现有证据不足以确定人参皂苷对HW/BW的影响。
结论： 某些人参皂苷可改善啮齿动物HF模型的血流动力学和心脏功能结局。鉴于纳入研究的方法学局限性，这些发现仍需高质量临床前研究加以证实。
系统评价注册： https://osf.io/ye48s/；标识符：YE48S
1 引言
心力衰竭（HF）是一种由结构性或功能性心脏异常导致心室充盈或射血受损的复杂临床综合征。人参皂苷是人参的主要生物活性代谢物，属于三萜皂苷家族。已有研究表明，人参皂苷在心血管疾病（包括HF）中具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、改善心肌功能、减轻心室重构及调节线粒体功能等多种效应。尽管临床前研究提示个别皂苷可改善HF动物模型的特定心功能结局，但多数研究是与模型对照组单独比较，缺乏直接的“头对头”研究，其相对效应和结局特异性特征仍不明确。本系统评价通过网络荟萃分析，综合啮齿动物HF模型的实验数据，系统评估并比较不同人参皂苷对心功能结局的影响，以期为指导后续转化研究和候选药物筛选提供依据。
2 材料与方法
2.1 检索策略 研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、维普和CNKI数据库，检索时间从建库至2025年12月24日，纳入关于人参皂苷干预啮齿动物HF模型的研究。
2.2 纳入标准 纳入标准包括：研究对象为经实验证实的HF啮齿动物模型；研究设计为对照动物实验；干预措施为人参皂苷治疗；结局指标包括LVEF、LVFS、LVEDP、+dP/dtmax、BNP或NT-proBNP以及HW/BW比值。
2.3 排除标准 排除标准包括：结局数据不完整；系统综述、荟萃分析和体外研究；实验或对照组使用了除人参皂苷外的其他药理活性物质；使用非啮齿类动物的研究。
2.4 研究筛选与数据提取 研究人员将检索结果导入Zotero，由两名研究者独立筛选、提取数据并交叉核对。提取变量包括作者、发表年份、干预措施、模型诱导方法、动物数量、给药途径、剂量、结局测量指标、单位及实验结果。
2.5 统计分析 使用Stata 18.0的mvmeta包进行网络荟萃分析。所有六个结局网络均为星形结构，以HF模型组为共同比较组，无闭合环路，因此无法进行不一致性检验。所有人参皂苷之间的相对效应均为间接估计，其有效性完全依赖于传递性假设。通过效应修饰因子分析和网络荟萃回归来间接检验这一假设。累积排序曲线下面积（SUCRA）用于描述每个结局的治疗排序概率。此外，还进行了预测区间计算、传递性评估、分层合并、BNP相关分析物的分离分析、单一皂苷网络分析以及偏倚风险和证据确定性评估。
3 结果
3.1 检索结果与研究特征 数据库检索共获得5445条记录，经系统筛选后，最终纳入29项合格研究。荟萃分析共涉及698只啮齿动物，采用七种模型诱导方法。所有研究均提及随机化，但仅两项研究报告了随机数字表的使用。大多数研究未描述分配隐藏和饲养者盲法，存在潜在的测量偏倚风险。
3.2 荟萃分析结果
3.2.1 证据网络 29项研究涵盖了10种干预措施。每个结局的网络图均呈星形结构，边缘厚度代表干预措施间的直接比较次数，节点直径与每种干预措施的总样本量成正比。
3.2.2 对BNP相关结局的影响 网络分析显示，与模型对照组相比，Rg1、Rb1和总皂苷显著降低了BNP/NT-proBNP水平。SUCRA排序依次为Rb1、Rg1和总皂苷。然而，在排除混合节点后的敏感性分析中，Rg1的显著性消失，表明该结果的稳健性有限。
3.2.3 对LVEF的影响 网络分析显示，总皂苷、Re、Rb1、Rg3和Rg1均能显著提高LVEF。SUCRA排序最高的是总皂苷、Re和Rg3。但除总皂苷外，其余节点的95%预测区间均跨越了无效线，表明未来类似实验中效应方向的不确定性。
3.2.4 对LVFS的影响 网络分析显示，Rg1、Rg3、总次级皂苷、Rb1、Re和Rd均能显著提高LVFS。SUCRA排序最高的是Rg1、次级皂苷和Rg3。其中，Rg1、次级皂苷、Rg3和Rb1的95%预测区间排除了无效值。
3.2.5 对LVEDP的影响 网络分析显示，总皂苷、Re、Rb1和Rb2均能显著降低LVEDP。总皂苷的降低幅度显著大于三种单体皂苷。由于数据稀疏，异质性方差估计接近零，导致95%预测区间与置信区间几乎重合。
3.2.6 对+dP/dtmax的影响 网络分析显示，总皂苷和Rb1能显著增加+dP/dtmax。这两个节点的95%预测区间均排除了无效值。
3.2.7 对HW/BW的影响 网络分析显示，所有五种单体皂苷（Rh2、Rb1、Rg5、Re、Rg1）均未能显著降低HW/BW。现有证据不足以确定人参皂苷对心脏重塑的影响。
3.3 亚组分析 亚组分析显示，Rb1对BNP和LVEF的效应可能受治疗时长影响，28天或42天的治疗似乎更稳定。按模型诱导方法分层的分析提示，在左前降支结扎模型中，Rb1降低BNP的效果更为一致。
3.4 传递性评估与敏感性分析 效应修饰因子分析和网络荟萃回归未发现模型类型、动物种属或给药途径对LVEF、LVFS或BNP/NT-proBNP结局有明确的修饰效应。敏感性分析表明，Rb1的效应在所有留一法分析中均保持稳健。排除混合节点后，大部分单体皂苷的点估计值变化不大，但Rg1对BNP的效应变得不显著。超过六成节点的95%预测区间跨越了无效线，提示汇总效应的统计显著性并不能保证其在未来实验中的可重复性。
3.5 发表偏倚评估 比较校正漏斗图和Egger检验提示，部分结局可能存在小样本效应或发表偏倚，但由于纳入研究数量有限，解释需谨慎。
4 讨论
4.1 主要发现 本分析识别出29项合格研究，评估了10种人参皂苷干预措施。结果表明，人参皂苷能显著改善收缩功能、血流动力学状态和神经内分泌激活，但对心脏重量指数的证据不足。由于缺乏闭合环路，不同皂苷间的差异来源于间接的跨研究比较，无法进行不一致性检验。
4.2 临床前证据的转化意义 这些发现具有潜在的转化价值，但必须结合给药途径和动物模型背景进行解读。例如，Rb1和总皂苷降低BNP/NT-proBNP的结果来自不同的给药途径，应视为跨给药情境的共同临床前信号，而非某一特定途径的等效临床疗效。
4.3 与既往研究的比较 与以往仅针对单一干预措施的配对荟萃分析相比，本研究同时比较了多种人参皂苷，并报告了预测区间和GRADE-NMA评级，更全面地考虑了异质性和证据确定性。
4.4 比较药理学效应与机制背景 达玛烷型人参皂苷分为原人参二醇型和原人参三醇型。既往实验研究探讨了糖基化、C-20立体化学等结构因素对活性的影响，并报道了不同皂苷在心肌重塑、心肌细胞存活、线粒体功能和血管功能等方面的作用机制。但这些机制与本研究中观察到的比较性心脏效应之间的关联尚不明确。
4.5 总皂苷的效应 总皂苷在多个结局中排名靠前，但其组成和质量控制可能因研究而异。本研究仅确定了总皂苷在当前证据网络内的有利排序，不能断定其成分间是否存在协同作用。
4.6 肠道菌群介导的人参皂苷生物转化 高度糖基化的皂苷口服后需经肠道微生物水解才能被吸收，这一代谢活化过程可能改变其生物活性。这种转化的个体间一致性及其在慢性HF患者中的变化仍有待阐明。
4.7 局限性 本研究存在若干局限：部分节点研究数量少、样本量小；不同HF诱导方法引入了生物学异质性；给药途径多样影响了药代动力学；语言和发表偏倚可能存在；以及临床前证据向临床转化的固有挑战。
5 结论
本网络荟萃分析的临床前证据表明，某些人参皂苷可改善啮齿动物模型的心脏收缩功能和血流动力学状态，其中Rb1的证据基础最为充分。对心脏重量指数的证据尚不足以确定其效应。总皂苷在多个结局中排名有利，但多组分协同作用需通过析因实验验证。未来的研究应结合多组学数据和生物信息学，以阐明人参皂苷在HF中的作用机制。
