基于人类生物银行数据与 5xFAD 小鼠模型揭示 PM2.5 暴露致阿尔茨海默病的遗传与微胶质细胞机制

《Journal of Neuroinflammation》：Air pollution exposure interacts with Alzheimer’s genetic susceptibility to reshape microglial epigenomic and transcriptional programs

　　

摘要

长期暴露于细颗粒物空气污染（PM_2.5）与认知衰退和神经退行性疾病有关，但吸入的颗粒物与大脑之间的生物学机制尚未完全明了。在475,325名符合条件的英国生物银行（UK Biobank）参与者中，长期暴露于PM_2.5与阿尔茨海默病（AD）的多基因风险均独立地增加了患AD及相关痴呆症（ADRD）的风险。Cox模型中的PM_2.5与多基因风险评分（PRS）的交互作用具有统计学意义，但其乘积小于1（交互作用风险比HR为0.981，95%置信区间为0.965–0.998；p = 0.026），表明两者联合效应小于各自单独效应的乘积。为了阐明其中的生物学机制，我们将5xFAD小鼠（一种基于淀粉样蛋白的AD模型）及其野生型（WT）同窝小鼠暴露于高浓度的PM_2.5或过滤后的空气中20周。PM_2.5暴露激活了小胶质细胞，破坏了血脑屏障，减少了大脑中维持韧性和修复所需的NAD⁺/NADH储备，影响了出生后的海马体神经发生，并导致了认知缺陷。在5xFAD小鼠中，还增加了淀粉样蛋白的负担。通过对同一动物来源的小胶质细胞进行配对RNA测序（RNA-seq）和ATAC测序（ATAC-seq）发现，这种暴露改变了基因表达和染色质的可及性，其程度和方向取决于基因型，涉及炎症、溶酶体、氧化应激、突触和淀粉样蛋白相关通路。这些在人类中的大规模数据和小鼠中的实验数据支持PM_2.5是一种环境神经毒素，并揭示了小胶质细胞的调节机制，表明遗传背景影响了机体对这种常见且可改变的暴露的生物学反应。

图形摘要

长期暴露于细颗粒物空气污染（PM_2.5）与认知衰退和神经退行性疾病有关，但吸入的颗粒物与大脑之间的生物学机制尚未完全明了。在475,325名符合条件的英国生物银行（UK Biobank）参与者中，长期暴露于PM_2.5与阿尔茨海默病（AD）的多基因风险均独立地增加了患AD及相关痴呆症（ADRD）的风险。Cox模型中的PM_2.5与多基因风险评分（PRS）的交互作用具有统计学意义，但其乘积小于1（交互作用风险比HR为0.981，95%置信区间为0.965–0.998；p = 0.026），表明两者联合效应小于各自单独效应的乘积。为了阐明其中的生物学机制，我们将5xFAD小鼠（一种基于淀粉样蛋白的AD模型）及其野生型（WT）同窝小鼠暴露于高浓度的PM_2.5或过滤后的空气中20周。PM_2.5暴露激活了小胶质细胞，破坏了血脑屏障，减少了大脑中维持韧性和修复所需的NAD⁺/NADH储备，影响了出生后的海马体神经发生，并导致了认知缺陷。在5xFAD小鼠中，还增加了淀粉样蛋白的负担。通过对同一动物来源的小胶质细胞进行配对RNA测序（RNA-seq）和ATAC测序（ATAC-seq）发现，这种暴露改变了基因表达和染色质的可及性，其程度和方向取决于基因型，涉及炎症、溶酶体、氧化应激、突触和淀粉样蛋白相关通路。这些在人类中的大规模数据和小鼠中的实验数据支持PM_2.5是一种环境神经毒素，并揭示了小胶质细胞的调节机制，表明遗传背景影响了机体对这种常见且可改变的暴露的生物学反应。

图形摘要