局部靶向 CD47 重塑视网膜髓系细胞改善自身免疫性葡萄膜炎

《Journal of Neuroinflammation》：Intraocular CD47 blockade modulates the immune response in autoimmune uveitis

　　

摘要

非感染性葡萄膜炎是一种威胁视力的眼内炎症性疾病，通常由自身免疫反应引发，治疗选择有限，且长期使用免疫抑制剂会产生显著的不良反应。CD47 因能通过 SIRPα 传递抑制性信号来抑制巨噬细胞活性而受到关注，被视为潜在的免疫调节靶点。然而，其在自身免疫性葡萄膜炎中的细胞特异性和组织依赖性功能仍不明确。我们利用一种绕过外周 T 细胞激活的过继转移模型，探究了 CD47 在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）效应期的作用，特别关注由外周髓系细胞（PM）和小胶质细胞引起的视网膜炎症。CD47 缺乏可减轻疾病严重程度，表明其作用机制不仅涉及系统性的 T 细胞调节，还涉及 PM 和小胶质细胞。转录组分析显示，CD47 的缺失会重塑浸润性 PM 的信号通路，并使小胶质细胞趋向于保护性、非炎症状态（包括上调抑制性受体 SIRPα）。与 SIRPα 的保护作用一致，玻璃体内注射抗 SIRPα 药物会加重病理表现；而全身性抗 CD47 治疗则反而加剧了疾病严重程度。对视网膜髓系细胞的单细胞 RNA 测序进一步表明，眼内阻断 CD47 可抑制干扰素刺激的基因、诱导即时早期/AP-1 应答，并调节组织重塑相关基因表达，使小胶质细胞和浸润性 PM 均趋向于低炎症、促进炎症消退的状态。这些发现共同支持了局部靶向 CD47 可作为有效策略，既能抑制自身免疫性葡萄膜炎中的致病性髓系反应，又能维持全身免疫功能的观点。