《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：pH-responsive hydrogel platforms for smart wound management: Therapeutic delivery, sensing, and clinical translation
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pH响应性水凝胶结合了伤口检测和可控药物释放功能。
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针对伤口特异性的pH值触发机制与治
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pH响应性水凝胶结合了伤口检测和可控药物释放功能。
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针对伤口特异性的pH值触发机制与治疗功能完美匹配。
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抗菌效果与真正的pH触发活性需区分开来。
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传感器的校准和测量不确定性限制了其临床可靠性。
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安全性、规模化生产和标准化仍是实现临床应用的关键障碍。
引言
伤口愈合是一个复杂且多变的过程，包括止血、炎症、增生到组织重塑等多个生物反应阶段。糖尿病溃疡、压疮和静脉溃疡等慢性伤口由于长期的炎症反应、微生物感染、氧化应激或血管生成受损而停留在某个阶段。传统类型的伤口敷料主要具有保护和吸收伤口分泌物的功能，在这方面几乎没有变化[1]。
伤口的pH值反映了愈合过程中发生的生化和生物学变化，是重要的标志物之一。正常情况下，皮肤呈轻微酸性，但慢性或感染性伤口的pH值接近中性或碱性。持续碱性的伤口有利于细菌生长和蛋白酶活性，而伤口pH值的逐渐降低通常表明组织再生过程良好。然而，伤口pH值的变化可能受到伤口类型、微生物谱、医疗治疗、分泌物量以及测量位置的影响[2]、[3]。
pH响应性水凝胶含有可离子化的功能基团或pH敏感键，这些基团或键会根据质子浓度的变化而改变水凝胶的膨胀程度、孔隙率、降解行为或分子相互作用。这些变化可以用于实现药物、金属离子、抗炎剂或再生细胞的可控释放。此外，一些水凝胶还使用比色、荧光或电化学指示剂来监测治疗过程中的伤口情况[4]、[5]。
本文全面评估了pH响应性水凝胶在伤口愈合方面的设计、pH响应机制、治疗功能、传感性能和生物学效果，同时指出了其在临床应用中面临的主要安全性、制造及标准化障碍。对于配方科学家来说，本文提供了一个实用框架，将聚合物和辅料的选型、交联作用、药物装载以及制造策略与pH响应范围、释放行为、稳定性、可制造性和临床相关性联系起来。特别强调了区分真正具有pH响应性的系统与那些仅受环境pH值影响的系统。
章节概述
文献检索策略
本综述基于对Scopus、Web of Science Core Collection、PubMed和Google Scholar的系统性文献检索。检索范围为主要是2010年1月至2026年8月期间发表的论文，其中早期文献也被纳入考虑，因为它们为伤口pH值、水凝胶化学性质或测量原理提供了基础性证据。检索关键词包括“pH响应性水凝胶”、“pH敏感水凝胶”、“智能伤口敷料”和“刺激响应性”等。
急性与慢性伤口
急性伤口通常遵循有序的修复过程，而慢性伤口（如糖尿病足溃疡、压疮和静脉溃疡）则无法在预期时间内实现功能闭合。慢性伤口的特点是持续炎症、血管生成受损、蛋白质酶活性过高、氧化应激和细胞衰老以及微生物生物膜的形成[6]、[7]。
慢性伤口的微环境包含多种相互作用的生物和物理化学因素
定义和一般特性
pH响应性水凝胶是三维聚合物网络，在环境pH值变化时会产生可逆或不可逆的物理化学变化。这些变化可能表现为膨胀、收缩、分解、孔隙率改变、颜色变化，甚至以可控方式释放内置的治疗化合物。变化的程度和速度取决于聚合物类型、交联程度、可离子化基团的数量、离子强度等因素。
天然聚合物
天然聚合物因其生物相容性、可生物降解性、高亲水性以及与细胞外基质成分的结构相似性而被广泛使用。然而，它们的分子量、纯度、取代度和生物活性会因来源和提取方法的不同而有所差异，从而导致水凝胶性质的批次间差异[37]、[38]。
凝胶多糖是一种阳离子多糖，在酸性条件下会带上正电荷。
物理交联
物理交联依赖于弱非共价相互作用，如疏水相互作用、离子相互作用、氢键形成和主客体识别。通常，在合成过程中不会使用专门的交联分子，这使得它们能够捕获多种物质，包括药物、生物大分子甚至活细胞[40]、[42]。
交联过程中经常利用离子相互作用，例如在藻酸盐等材料中的应用。
pH触发的治疗释放
pH响应性水凝胶可通过网络膨胀、pH敏感键断裂、药物-聚合物相互作用改变或内置纳米粒子的降解来调节药物释放。有效的系统应在非目标条件下保持药物负载，并在目标伤口的pH范围内释放有效剂量。由于感染性伤口的pH值可能因微生物种类和愈合阶段而异，因此激活条件需要相应调整。
pH依赖性的细菌定植
一些pH响应性水凝胶针对与慢性感染相关的碱性环境，而其他系统则对细菌代谢或生物膜形成的酸性微环境作出响应。选择合适的触发范围需结合病原体、伤口类型和预定应用中的测量方法[59]、[72]。
直接抗菌水凝胶
直接抗菌水凝胶的活性来源于其聚合物网络或永久嵌入的功能基团。
智能伤口监测和治疗性水凝胶
传统伤口敷料能物理阻挡污物和细菌，但无法观察敷料下的情况。智能水凝胶可以通过将pH值、温度、活性氧浓度、酶活性或电学性质等相关因素转化为可读信号（光学或电学信号）来解决这一问题。作为伤口的指标，pH值的变化提供了非常有价值的信息。
生物性能和伤口愈合效果
仅凭膨胀和药物释放结果无法评估pH响应性水凝胶的生物学效果。一个具有临床意义的敷料必须具备细胞相容性、血液相容性、可控降解性、抗菌活性以及促进结构有序皮肤再生的能力。因此，生物学评估应将水凝胶的pH响应机制与可测量的细胞和组织效果联系起来。
不同类型伤口的应用
确定pH敏感水凝胶临床实用性的关键因素包括其激活范围、释放速率、液体 retention/吸收能力以及愈合功能是否适合所治疗伤口的生理条件。适用于高渗出、感染性伤口的配方可能完全不适用于辐射引起的皮肤损伤或出血严重的伤口[3]。
安全性、标准化和临床转化
文献中描述的许多系统在啮齿动物模型中表现出良好的短期细胞相容性和有效的伤口愈合效果；然而，由于人类在质和量上都与啮齿动物不同，因此啮齿动物模型的短期结果不能完全预测人类的长期行为（安全性）。因此，将pH敏感水凝胶转化为临床工具需要进行系统的研究，涉及水凝胶的所有成分：聚合物、交联剂、纳米材料等。
结论和未来展望
pH响应性水凝胶通过结合水分管理、可控药物释放和伤口监测，为传统伤口敷料提供了一种适应性替代方案。现有证据主要支持其在感染性和糖尿病伤口中的应用，而在烧伤和手术伤口中的应用仍处于探索阶段，其他伤口类型的相关证据仍有限。大多数系统目前仍依赖于体外和短期动物研究，而非对照临床试验。
CRediT作者贡献声明
Hussein Elaibi： 撰写与编辑、原始草稿撰写、方法学研究、资金获取、数据分析、数据整理。 Farah Mutlag： 项目管理、方法学研究、资金获取、数据分析。 Fatih Sen： 撰写与编辑、原始草稿撰写、监督。
伦理审查
本研究是对已有文献的系统性回顾，未涉及人类参与者或实验动物。
资助
本研究未获得任何公共机构、商业机构或非营利组织的特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
Hussein Elaibi | Farah Mutlag | Fatih Sen
