基于神经通路跨分辨率分析框架揭示阿尔茨海默病异质性

《Journal of Translational Medicine》：Neural pathway–informed unsupervised learning for cross-resolution transcriptomic profiling of Alzheimer’s disease heterogeneity

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种异质性神经退行性疾病，但其异质性的分子和细胞机制仍不甚明了。以往的研究主要依赖于单一的分子方法，这限制了对AD异质性的全面了解。我们的目标是利用一个基于共同神经通路的分析框架，来表征来自大规模样本、单核细胞和空间转录组数据的AD异质性。

方法

我们开发了一个基于25条精心筛选的神经通路活动的无监督学习框架。该框架分别应用于六个大规模脑转录组数据集、一个单核RNA测序数据集和一个空间转录组数据集，以识别与神经通路相关的亚群，并比较它们在不同分辨率下的生物学特征。我们全面分析了这些亚群的特定临床特征、DNA修复能力、代谢活性、免疫特征、细胞异质性、细胞间通讯以及空间分布。

结果

在分析的所有大规模转录组数据集中，存在一个共同的三亚群划分：Neu-H亚群的神经通路富集程度相对较高，Neu-L亚群中等，Neu-L亚群较低。Neu-H亚群具有增强的代谢功能和DNA修复能力，较低的免疫特征以及较低的组织水平细胞异质性；而Neu-L亚群则表现出相反的特征，并与更严重的临床病理相关。与对照组相比，AD样本在六个大规模数据集中的四个数据集中表现出较低的神经基因集富集度，在ROSMAP数据集中没有显著差异，在GSE5281数据集中富集度较高。大多数大规模数据集中观察到较低的DNA修复和代谢基因集富集度以及较高的免疫特征。单核细胞分析识别出具有不同神经通路富集度和相关分子特征的神经元亚群，从而从细胞层面阐述了在宏观组织中观察到的模式。Neu-H亚群的兴奋性和抑制性神经元比Neu-L亚群的神经元更具多样性、分化程度更高、代谢活性更强且DNA修复能力更强，但所有三个亚群的AD神经元都表现出较低的DNA修复能力、增加的细胞异质性以及减弱的细胞间通讯。空间转录组学在原位验证了这些模式：Neu-H亚群的神经元主要集中在神经元和灰质中，而Neu-L亚群的神经元主要分布在白质中，并且小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞的表达增加。与对照组相比，AD组织中Neu-L亚群的比例更高，神经基因集、DNA修复基因集和代谢基因集的富集度得分较低，这表明这些转录模式与AD病理之间存在关联。

结论

我们基于神经通路的跨分辨率分析框架在组织、细胞和空间层面表征了AD的异质性，突出了神经通路表达、代谢和DNA修复特征、免疫特征以及组织结构之间的关联。