Fuzzy-OS 框架：整合肿瘤组织与 ctDNA 甲基化数据的骨肉瘤风险分层模型

《Journal of Translational Medicine》：A fuzzy-intelligence framework integrating tissue and liquid biopsy methylation profiling to empower early-risk stratification in osteosarcoma

摘要

背景

骨肉瘤是一种高度恶性的骨肿瘤，患者生存率较低，尤其是对于那些患有转移性或复发性疾病的患者。目前的预后评估主要依赖于临床病理特征和影像学发现，但这些方法缺乏足够的分子信息来进行个体化的风险分层。异常的DNA甲基化在骨肉瘤的发展中起着重要作用，并且可以通过循环肿瘤DNA（ctDNA）进行无创检测。然而，由于甲基化测序数据的高维度、技术变异性和生物学异质性，构建可靠且可解释的预测模型仍然具有挑战性。为了解决这些问题，我们开发了Fuzzy-OS这一预测框架，它利用模糊深度学习方法整合了肿瘤组织和ctDNA中的甲基化谱型，从而提高了模型的可解释性。

方法

我们对来自同一中心的两个独立患者队列的DNA甲基化谱型进行了回顾性分析：肿瘤组织样本（n = 89，Illumina MethylationEPIC阵列）和治疗前的血浆ctDNA样本（n = 11，全基因组亚硫酸盐测序）。由于这两个队列之间没有患者重叠（没有配对的组织-ctDNA样本），因此我们在两个平台共有的189,177个CpG位点上进行了特征级别的整合。我们构建了一个基于狄利克雷分布的多视图Takagi–Sugeno–Kang（TSK）模糊系统来处理高维数据，同时保持了模型的可解释性，该系统结合了变分推断来进行不确定性估计、张量分解来进行降维处理，以及基于注意力机制的多视图信息融合。模型性能通过30次重复的无泄漏分层训练-测试分割进行评估，并与临床专家评估和四种传统的机器学习模型进行了比较。

结果

在30次重复分割中累积的300个独立测试预测中，Fuzzy-OS的总体预后准确率为0.63（95%置信区间0.57–0.68），与仅使用组织数据的TSK模型（0.65；95%置信区间0.60–0.69；P = 0.66）相当，显著优于临床专家评估（0.46 ± 0.08）和四种传统的机器学习模型（0.40–0.42；P < 0.0001）。在一个具有代表性的回顾性病例中，Fuzzy-OS在放射学确认转移前10余个月就给出了高风险预测。这一初步观察结果还不能确立其前瞻性的临床效用，仍需外部验证。

结论

Fuzzy-OS提供了一个可解释的框架，用于整合组织和液体活检的甲基化数据以进行骨肉瘤的风险分层。所提出的方法展示了将多源表观遗传数据与模糊学习方法结合以提高骨肉瘤分子预后评估的潜力。