LINC00205 作为 RNA 支架介导 FUS 突变应激颗粒病理重塑并改善 ALS 运动神经元表型

《Cell Death & Disease》：LINC00205 acts as a multivalent scaffold promoting FUSP525L recruitment into Amyotrophic Lateral Sclerosis stress granules

摘要

应激颗粒（Stress Granules，SG）是一种动态的、无膜的核糖核蛋白组装体，能够协调细胞应激反应，并在应激缓解时迅速解体。在肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）中，RNA结合蛋白（如Fused in Sarcoma，FUS）的突变会损害SG的动态性，导致异常且持久的颗粒形成。尽管长非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）逐渐成为核糖核蛋白组织的调节因子，但它们在SG结构及病理重塑中的作用机制仍大部分尚未被阐明。本研究确定LINC00205是FUS^P525L相关ALS中SG病理动态的关键RNA调节因子。利用神经母细胞瘤细胞和人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的运动神经元（Motor Neurons，MN），我们发现：LINC00205在氧化应激条件下在SG中富集，并直接与突变的FUS^P525L相互作用。敲除LINC00205可选择性地减少含FUS^P525L的SG的形成，并恢复SG的正常解体动力学，同时不影响正常的SG或FUS表达水平。从机制上看，LINC00205作为一种多价RNA支架，直接结合在病理SG中富集的mRNA（如PLCXD3和PIK3CA），以及优先与含FUS^P525L的SG相关的RNA解旋酶DHX36。我们证明LINC00205促进了这些蛋白质向病理SG的特异性招募，从而加剧了这些组装体的异常特征。与此机制一致的是，LINC00205的缺失可恢复FUS^P525L MN中的PIK3CA蛋白水平，表明该转录本的翻译活性增加。重要的是，在应激恢复期间，LINC00205的缺失通过减少细胞凋亡和维持神经元突起的完整性来改善与疾病相关的MN表型。综上所述，我们的发现揭示了一种由lncRNA驱动的主动机制，该机制决定了异常ALS相关SG的分子组成并调控其持久性，确立了lncRNA作为应激条件下RNA-蛋白质组装体的关键调节因子，为病理凝聚体的调控提供了概念框架。