Setd7 通过表观遗传调控线粒体融合维持特定部位骨稳态以缓解骨质疏松

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Setd7 orchestrates mitochondrial fusion to drive site-specific osteogenic homeostasis and alleviate osteoporosis

摘要

Setd7 在表观遗传信号和代谢信号之间发挥调控作用，以维持特定谱系和特定部位的骨骼稳态。骨质疏松症源于骨形成活性受损和骨骼各部分之间的不平衡，而协调调控颅面骨和附肢骨的机制至今仍不清楚。本文研究表明，Setd7 通过表观遗传方式促进线粒体融合，从而驱动骨髓间充质干细胞向骨形成方向分化，以促进附肢骨的发育，同时增强骨前体细胞的骨形成能力，以支持颅面骨的形成。在间充质干细胞中条件性敲除 Setd7 会显著降低股骨骨密度，并伴随体格生长和体重下降。相反，在骨前体细胞中敲除 Setd7 会特异性地影响颅面骨的质量，这表明 Setd7 对骨骼各部分的调控作用依赖于不同的细胞类型。从机制上讲，Setd7 在骨髓间充质干细胞和骨前体细胞中均通过表观遗传方式调控线粒体融合，表现为线粒体膜电位升高、活性氧生成减少以及 ATP 生成增加。这种线粒体重构改善了细胞的能量代谢和氧化还原平衡，进而增强了骨形成分化和骨基质 mineralization（矿化）。这些发现将 Setd7-线粒体融合级联反应定义为一种表观遗传-代谢信号模块，该模块控制着特定部位的骨形成稳态，从而确定 Setd7 是通过平衡线粒体动态和组蛋白甲基化来缓解骨质疏松性骨丢失的目标。

图形摘要

组蛋白甲基转移酶 Setd7 调控线粒体融合，以维持特定部位的骨形成稳态并缓解骨质疏松症。在骨髓间充质干细胞（BMSCs）和骨前体细胞中，Setd7 促进线粒体融合，提高 ATP 水平，降低活性氧（ROS）水平，并促进骨形成分化；而骨前体细胞的缺失会损害颅面骨，间充质细胞的缺失则会损伤股骨附肢骨。