《Nature Metabolism》：Rare GLP1R variants attenuate weight loss with semaglutide but not tirzepatide
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胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重效应在个体间存在异质性，然而这种变异的遗传学原因尚未被完全阐明。研究人员将外显子组测序数据与电子健康记录（EHR）整合于Helix Research Network（n=351,818）中。本研究报告，在13
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重效应在个体间存在异质性，然而这种变异的遗传学原因尚未被完全阐明。研究人员将外显子组测序数据与电子健康记录（EHR）整合于Helix Research Network（n=351,818）中。本研究报告，在13,725例接受GLP-1RA治疗的成年人中，罕见损伤性GLP1R变异携带者接受司美格鲁肽（semaglutide）治疗后的体重减轻幅度低于匹配的非携带者，但替尔泊肽（tirzepatide）应答接近正常。GIPR（编码葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体，即替尔泊肽的第二靶点）罕见变异携带者的减重应答亦正常。本研究证明罕见GLP1R变异影响司美格鲁肽的应答，但不影响替尔泊肽的应答。
研究背景方面，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已使肥胖药物治疗发生变革，司美格鲁肽和替尔泊肽在关键试验中68–72周内平均减重10–21%，但个体应答存在显著异质性。药物靶点的药物遗传学变异是这种异质性的潜在来源。GLP-1受体（GLP-1R）由GLP1R编码，是所有GLP-1RA的共同分子靶点；罕见功能缺失（LoF）及有害错义GLP1R变异在人群队列中的总体频率约为0.1–0.4%，功能研究显示其损害受体信号传导。错义变异rs146868158（p.Arg421Trp）已被特异性证实可降低GLP-1及GLP-1RA刺激下的受体信号传导。既往GLP1R药物基因组学研究主要集中于血糖结局或常见变异；Su等近期一项全基因组研究识别出常见功能获得性GLP1R变异p.Pro7Leu（P7L；rs10305420）与更大的GLP-1RA诱导减重相关。罕见GLP1R变异是否影响GLP-1RA治疗期间的体重减轻、以及该效应在不同药物间是否存在差异，尚未被评估。替尔泊肽与司美格鲁肽的不同在于其同时作用于GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR），这种双受体机制被推测为其优越减重疗效的基础。GIPR罕见损伤性变异约见于1%的个体，部分与肥胖及心血管性状相关。该双机制提出一种可能：当GLP-1R功能受损时，替尔泊肽可能保留疗效，而仅通过GLP-1R起效的司美格鲁肽则不能；反之，罕见GIPR变异可能选择性损害替尔泊肽而非司美格鲁肽的应答。为检验上述假设，研究人员利用Helix Research Network（HRN）——一个整合临床级外显子组测序、常见变异骨架与纵向电子健康记录（EHR）及保险索赔数据、覆盖北美13个卫生系统的多卫生系统项目（n=351,818）——开展研究，该网络提供了足够大的治疗队列以识别足量罕见变异携带者用于药物遗传学分析。
研究人员开展了一项回顾性队列药物遗传学研究，共纳入13,725例基线体重指数（BMI）≥25 kg m
?2、在常规临床中启动皮下司美格鲁肽或替尔泊肽治疗的成年人。主要关键技术方法包括：依托HRN多卫生系统平台，将CLIA和CAP认证实验室的Exome+测序（含外显子组与微阵列等效单核苷酸多态性骨架）与经OMOP通用数据模型转化的EHR及保险索赔数据链接；采用VEP、AlphaMissense和REVEL等工具进行变异注释与致病性分层，将罕见变异按后果类型（pLoF、预测有害错义、预测可能有害错义、预测耐受）合并分析；采用倾向性最优变比1:10匹配结合加权线性回归（匹配集水平聚类稳健标准误）估计携带者与非携带者的减重差异，并以REGENIE全基因组回归作为补充分析；在All of Us Research Program及HRN更新数据中开展独立重复验证。样本队列来源为HRN的13个北美卫生系统及All of Us研究项目。
研究结果方面，第一，罕见GLP1R变异携带者的总体减重应答减弱：在13,725例治疗个体中，33例携带合格罕见GLP1R变异（6例pLoF、5例预测有害错义、15例rs146868158及7例其他预测可能有害错义），63例携带合格罕见GIPR变异。GLP1R携带者平均减重8.2%，匹配非携带者为12.5%（应答比0.65，95%置信区间（CI）：0.46–0.85；P=0.0007），pLoF或预测有害错义携带者效应更强（比值0.46，95% CI：0.20–0.72）。GIPR携带者减重10.3%对12.1%，总体轻度减弱（比值0.85，95% CI：0.70–0.99；P=0.043），但pLoF及预测有害错义携带者无效应（比值1.04，95% CI：0.87–1.21）。
第二，GLP1R携带者效应呈现显著的药物特异性：司美格鲁肽使用者中，GLP1R携带者（n=17）减重2.4%，非携带者为8.8%（比值0.27，P=0.0007）；替尔泊肽使用者中，携带者（n=19）减重13.3%，非携带者为15.2%（比值0.88，P=0.23）；携带者×药物交互检验证实该差异效应（β=?4.4%，95% CI：?7.7%至?1.1%；P=0.009）。个体层面，司美格鲁肽治疗的GLP1R携带者中88%（15/17）减重低于其匹配非携带者，而替尔泊肽治疗携带者中该比例为58%（11/19）。GIPR携带者在两种药物间无一致模式及药物特异性差异（司美格鲁肽比值0.83，替尔泊肽比值0.85；交互P=0.68）。
第三，结果的稳健性：药物特异性GLP1R携带者效应在高剂量下持续存在（司美格鲁肽≥1.7 mg：比值0.41，P=0.044；替尔泊肽≥10 mg：比值0.84，P=0.18），并在糖尿病状态、既往GLP-1RA暴露、性别及BMI亚组中一致；采用REGENIE全基因组回归校正群体分层后，药物特异性模式得以保留（司美格鲁肽使用者比值0.42，P=0.005；替尔泊肽使用者比值0.96，P=0.80；药物交互P=0.085）。
第四，变异分层分析：pLoF、预测有害及预测可能有害变异均减弱司美格鲁肽应答，而仅pLoF及预测有害变异在替尔泊肽应答中呈减弱趋势（比值0.67，P=0.015）；药物特异性差异在rs146868158及其他预测可能有害错义变异中最为明显（司美格鲁肽比值分别为0.38和0.44；替尔泊肽比值分别为1.13和0.97；交互P分别为0.027和0.015）。预测耐受的GLP1R错义变异携带者未见减弱。GIPR的pLoF及预测有害错义携带者在两种药物中均无效应，总体GIPR轻度减弱由低置信度变异层驱动且对群体分层校正不稳健。
第五，常见变异分析：GLP1R P7L T等位基因（rs10305420；MAF 36%，n=1,918携带者）在欧洲遗传相似组中与更大减重相关（每T等位基因应答比1.05，95% CI：1.02–1.09；P=0.0047），重复了Su等报道的功能获得性关联；GLP1R p.Ala316Thr（rs10305492；MAF 1.7%，n=365携带者）与减重减弱相关（每替代等位基因比值0.87，95% CI：0.80–0.94；P=3.6×10
?4）；GIPR常见变异未见关联。未检测到罕见GLP1R变异携带状态与P7L基因型间的交互作用。
第六，独立重复验证：在All of Us研究项目中，4,432例合格司美格鲁肽使用者中8例罕见GLP1R携带者平均体重变化为?2.6%，匹配非携带者为?5.7%（应答比0.46，P=0.12），方向与主要发现一致；在HRN独立非重叠队列（3,969例司美格鲁肽使用者与4,144例替尔泊肽使用者）中，司美格鲁肽使用者中7例罕见GLP1R携带者应答减弱（?4.1%对?7.5%；比值0.54，P=0.004），替尔泊肽使用者中11例携带者无效应（比值1.19，P=0.43；药物交互P=0.036），重复了药物特异性模式。
讨论部分总结：本研究结果提供证据表明，罕见损伤性GLP1R编码变异显著减弱司美格鲁肽诱导的减重，但对替尔泊肽应答影响较小；相反，罕见GIPR变异对两种药物的应答均无实质影响。GLP1R特异性及药物特异性的减弱模式共同支持一种根植于受体功能的药物遗传学机制。研究扩展并补充了Su等的发现：对司美格鲁肽而言，P7L与罕见pLoF及损伤性变异勾勒出药理学应答的双向谱系，P7L T等位基因携带者呈轻度改善，而罕见损伤性变异携带者呈显著减弱，后者效应幅度约为前者的12倍。尽管罕见损伤性GLP1R变异仅见于约0.2%的治疗个体，但其对司美格鲁肽应答的效应很大，携带者仅达到典型减重量的大约四分之一。鉴于GLP-1RA心血管结局试验中每减重1 kg与主要动脉粥样硬化心血管事件风险约降低7%相关，司美格鲁肽治疗携带者中观察到的减重减弱可能具有长期心脏代谢后果。更广泛而言，这些发现阐明部分共享受体靶点的药物可具有不同的应答遗传决定因素，该原则可能适用于不断增长的多受体激动剂类药物。最严重GLP1R变异在匹配分析中似乎也减弱替尔泊肽应答（尽管程度轻于司美格鲁肽），这是一个在小样本药物特异性及变异类别特异性亚组中产生的假设性观察，与通过GIPR共激动实现部分代偿的可能性一致，但在GLP-1R损伤极端情况下可能不足；确立GIPR共激动是否代偿受损GLP-1R信号传导需要直接实验证据。本研究存在若干局限性：罕见变异携带者数量较少，尤其在药物特异性亚组中，限制了变异水平推断；依赖真实世界数据，用药依从性和体重测量记录不完美；尽管匹配实现了极佳的协变量平衡且结果对校正群体分层的全基因组回归稳健，仍可能存在残余混杂；携带者群体主要为欧洲遗传相似性，未来研究可通过纳入更多不同祖先背景的治疗携带者加以改善；并非所有影响基因功能的变异均被纳入，例如非编码变异、结构变异及携带者不足或覆盖不佳的编码变异；变异分类依赖计算致病性预测工具，对包括G蛋白偶联受体在内的膜蛋白可能可靠性较低，在存在独立证据时（如rs146868158）直接依赖该证据而非仅凭计算预测；错误分类预计会使估计偏向零假设。
研究结论翻译：研究人员将GLP1R确定为差异影响司美格鲁肽和替尔泊肽应答的药物遗传学决定因素。这些发现提示，罕见损伤性GLP1R变异携带者可能优先适合替尔泊肽或其他作用于非GLP-1R通路的药物。本研究证明，将临床级测序与真实世界治疗数据整合可揭示可操作的药物遗传学关联，从而实现肥胖药物治疗的精准化策略。
