黄芪多糖通过肠道丁酸盐-HDAC9/PPARγ/ADIPOQ 轴调节免疫表观遗传重编程治疗溃疡性结肠炎

《npj Biofilms and Microbiomes》：Gut microbiota-derived butyrate orchestrates Astragalus Polysaccharide-mediated colitis remission via macrophage immunometabolic reprogramming

摘要

溃疡性结肠炎（UC）的发病机制涉及上皮屏障功能障碍与免疫调节异常之间的复杂相互作用。虽然黄芪多糖（APS）具有抗炎特性，但其与肠道微生物群重塑之间的具体机制联系仍不清楚。通过采用综合性多组学研究方法，我们发现APS能够通过选择性恢复产丁酸盐的共生菌（包括瘤胃球菌科、Alistipes、Rikenella和Mucispirillum）来缓解硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎，从而增加粪便中的丁酸盐浓度。来自APS处理过的小鼠的粪便微生物群移植（FMT）具有抗结肠炎作用，而丁酸盐补充剂也能产生类似APS的效果。从机制上看，丁酸盐能够抑制HDAC9的活性，增加Pparg位点的H3K27ac化程度，进而激活PPARG-ADIPOQ信号通路。这种表观遗传重编程使巨噬细胞向M2表型转变，降低IL-1β/TNF-α的分泌，并恢复occludin/claudin-5的表达。功能恢复实验进一步证实了这一信号通路的重要性：HDAC9过量表达或PPARγ/ADIPOQ通路受阻会削弱APS的治疗效果。临床研究表明，人类UC患者的活检样本中HDAC9与PPARγ/ADIPOQ的表达呈负相关，这验证了该表观遗传-代谢调控途径在临床和转化医学中的意义。总体而言，本研究揭示了饮食-微生物群-表观遗传之间的相互作用，其中微生物群产生的丁酸盐通过HDAC9/PPARG/ADIPOQ依赖的免疫代谢重编程成为维持肠道黏膜稳态的关键介质。这些结果表明，基于微生物群驱动的HDAC抑制可能是治疗UC的有效策略。