《Food Bioscience》：Foodomics profiling associates HPLC-standardized licochalcone A from licorice residues with gut microbiota-linked hepatic metabolic and stress-response signatures
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摘要
HPLC标准化的甘草查尔酮A（LicA）是从甘草残渣中提取的一种 characteristic 查尔酮，是一种与食品相关的植物化学物质，可用于研究标准化植物成分与肠道-肝脏代谢轴之间的相互作用。本研究结合了抗生素诱导的微生物群耗竭、16S rRNA测序、肝脏代谢组学、肝
摘要
HPLC标准化的甘草查尔酮A（LicA）是从甘草残渣中提取的一种 characteristic 查尔酮，是一种与食品相关的植物化学物质，可用于研究标准化植物成分与肠道-肝脏代谢轴之间的相互作用。本研究结合了抗生素诱导的微生物群耗竭、16S rRNA测序、肝脏代谢组学、肝脏蛋白质组学、通路水平的Western blotting实验以及棕榈酸（PA）处理的HepG2细胞实验，来探讨LicA在小鼠体内的代谢反应。结果表明，摄入LicA可改善进食行为、空腹血糖、血清脂质失衡、HOMA-IR指标、肝功能标志物以及代谢器官的组织病理学特征；而抗生素预处理则减弱了其中一些反应，这表明初始的微生物群状态会影响LicA相关的反应。多组学数据的整合分析显示，Rikenella属是与LicA相关的候选基因，该基因与多种肝脏代谢物特征及Arg1/MAPK/凋亡相关的应激信号通路有关。通过非靶向数据库匹配，一种肝脏代谢物被初步鉴定为L-谷氨酰胺；但由于其身份尚未通过真实标准品或靶向LC-MS/MS方法得到验证，因此仅将其视为一个未经证实的候选代谢物。在棕榈酸诱导的HepG2细胞实验中，外源性L-谷氨酰胺增加了2-NBDG葡萄糖的摄取量，减少了脂质积累，降低了残余葡萄糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和游离脂肪酸（FFA）的水平，并降低了p-ERK、p-JNK和p-p38 MAPK的活性，同时还降低了caspase-3和PARP的活性。这些细胞实验提供了概念验证的生物学依据，但未能确认该代谢物在体内的化学身份，也无法证实L-谷氨酰胺是否介导了LicA的效应。总体而言，研究结果支持了一个食品组学框架，将该化合物的生物活性与肠道微生物群、肝脏代谢重塑和应激反应信号通路联系起来；不过，L-谷氨酰胺的身份仍需进一步验证。
引言
随着研究的深入，来源于食品的植物化学物质越来越多地被作为标准化功能成分进行研究，而非作为孤立的治疗剂。甘草（Glycyrrhiza属）长期以来被用于食品及相关传统应用中，其残渣中含有丰富的黄酮类化合物和特征性查尔酮（Rizzato等人，2017年）。黄酮类化合物是一类结构多样的植物特化代谢物，参与光保护、防御反应、氧化还原稳态和信号传导；在人体中，膳食黄酮类化合物因具有抗氧化、抗炎和调节代谢的作用而受到广泛关注，其与慢性疾病预防的潜在关联也备受研究（Panche等人，2016年；Chen等人，2023年）。甘草查尔酮A（LicA）作为一种代表性的甘草查尔酮，具有调节葡萄糖和脂质、抗炎及抗氧化的作用，使其成为研究食品相关植物化学物质在肠道-肝脏轴上生物功能的有用模型化合物（Wu等人，2024年；Luo等人，2021年；Luo等人，2023年）。从代谢健康的角度来看，这一点尤为重要，因为2型糖尿病及其并发症是全球主要的健康负担（Sun等人，2022年；Zheng等人，2018年）。该疾病的发病机制和代谢可逆性受到能量平衡、肝脏代谢和生活方式因素的显著影响（Taylor，2013年；Lu等人，2024年）。
机械性食品组学研究不仅需要描述表型特征，还需要更深入的分析。2型糖尿病患者与代谢健康的对照组之间的肠道微生物群组成存在显著差异（Umirah等人，2021年）。肠道微生物群可通过重塑微生物代谢产物、氨基酸的可利用性、胆汁酸信号传导、屏障相关线索以及机体的炎症状态，将膳食中的生物活性化合物与肝脏代谢联系起来（Baars等人，2024年；Canfora等人，2019年；Chen等人，2024年）。微生物代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸、胆碱衍生物、有机酸和吲哚衍生物）可作为宿主信号分子，调节肠道-肝脏轴上的代谢通路（Zhai等人，2021年；Chang，2024年；Choi等人，2021年）。与肠道微生物群相关的代谢产物和循环中的氨基酸代谢物也与胰岛素敏感性和葡萄糖代谢有关（Heianza等人，2019年；Lynch和Adams，2014年）。然而，将标准化甘草来源的查尔酮与宿主葡萄糖-脂质代谢调节联系起来的具体微生物属和肝脏代谢产物信号途径仍不完全明了。植物来源的食品成分和传统食品也在代谢功能障碍模型中与微生物代谢途径相关（Yao等人，2020年；Liu等人，2024年）。
最新研究表明，食品来源的多糖的结构和理化性质会影响胃肠道的消化、微生物的发酵、肠道屏障的完整性和炎症反应。不同分子量的Eucheuma属来源的κ-卡拉胶具有不同的理化、流变和发酵特性，其发酵产物对Caco-2/THP-1共培养模型中的炎症损伤有不同的影响（Dou等人，2026年）。此外，一种来自树莓（Rubus idaeus L.）的结构明确的果胶类多糖通过改善肠道屏障标志物、减少TLR4/NF-κB信号通路、改变肠道微生物群以及增加粪便中的短链脂肪酸水平，缓解了DSS诱导的小鼠结肠炎（Dou等人，2025年）。这些发现支持了这样一个更广泛的观点：食品成分可通过结构依赖的消化-发酵过程和与微生物群相关的肠道信号影响宿主生理，虽然这些发现并未直接证明LicA或此处研究的肝脏相关效应。
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章节片段
材料与试剂
LicA是在我们实验室中从中国河北成光生物技术集团购买的甘草残渣中提取的。简要来说，甘草残渣被用作起始植物材料，通过HPLC方法纯化了LicA，纯度超过95%。本研究使用的是从甘草残渣中提取的纯化植物化学成分，而非未经标准化的粗提取物。
LicA的摄入改善了db/db代谢应激下的进食行为、体重变化和空腹血糖
实验设计和纵向代谢响应结果如图1A–E所示。与对照组小鼠相比，模型组小鼠的体重、食物摄入量和水分摄入量增加，而空腹血糖水平降低。从第3周开始，LicA组小鼠的体重增长减缓，第6周时食物摄入量和水分摄入量也有所减少。第5和6周时，LicA组的空腹血糖水平也比模型组更低。LicA+抗生素组的改善效果较弱。
讨论
本研究评估了LicA作为一种标准化的甘草残渣衍生食品活性成分的作用，并提供了其在db/db代谢功能障碍下的微生物组相关代谢生物功能的食品组学框架。结果显示，LicA的摄入可以改善空腹血糖、胰岛素抵抗指数、血清脂质谱、肝功能标志物以及代谢器官的变化。值得注意的是，抗生素预处理后，一些代谢反应减弱了。
结论
本研究表明，从甘草残渣中提取的HPLC标准化LicA是一种与db/db小鼠葡萄糖-脂质代谢稳态改善有关的食品活性成分。抗生素预处理减弱了LicA相关的部分反应，表明其作用可能与微生物群有关。通过整合微生物群、代谢组学和蛋白质组学数据，发现了LicA反应性、候选基因Rikenella以及推测为L-谷氨酰胺的代谢相关性的关联。
作者贡献声明
Zhonghua Luo：撰写-初稿，项目管理和资金申请。Ziyang Zhang：撰写-初稿，方法学设计。Yaoyi Zheng：撰写-初稿，方法学设计。Yunen Liu：撰写-修订与编辑，数据可视化。Yi Li：软件开发，数据管理。Xinyi Han：软件开发，数据管理。Yichen Wang：撰写-修订与编辑，数据可视化
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获得沈阳医学院伦理委员会的批准（批准编号：SYYXY2023111601）。
作者声明没有已知的利益冲突。
资助信息
本研究得到了辽宁省科技创新计划（2024011888-JH3/4700）和沈阳自然科学基金专项项目（23-503-6-14）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
Zhonghua Luo|Ziyang Zhang|Yaoyi Zheng|Yi Li|Xinyi Han|Yichen Wang|Yunen Liu
