Nature：另辟蹊径，治疗晚期前列腺癌

　　

对雄激素受体（AR）的转录依赖是转移性去势抵抗性前列腺癌的根本原因。在此过程中，AR通过与乙酰转移酶p300和CBP（p300/CBP）的相互作用来维持致癌程序。

对此，密歇根大学安娜堡分校的研究人员采用一种新策略来抗击前列腺癌。他们没有阻断蛋白之间的相互作用，而是采用一种特别设计的双功能小分子将它们“别扭地”粘在一起，从而重构了蛋白质相互作用网络。

结果表明，与分别靶向这两种蛋白质的抑制剂联用相比，这种方法不仅抗肿瘤活性更强，而且对正常细胞的毒性更小。这项成果于11月11日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、密歇根大学的Arul M. Chinnaiyan教授表示：“我们的分子就像一个分子支架，将这两种驱动癌症的蛋白质以一种异常的构型连接起来，使其被困在非活性状态中。”

“这同时阻断了两条致癌信号通路，既能高效杀灭肿瘤细胞，又能保护正常细胞。临床前研究结果表明，这种方法可能为前列腺癌的治疗提供一种更有效的策略。”

这项研究介绍了一种新型治疗模式——结构域改变嵌合体（DALTAC），它通过强制建立非天然的结构域间相互作用来重构内源性蛋白复合物。

研究人员首创的AR–p300/CBP DALTAC-1可人为诱导AR的配体结合结构域与p300/CBP的溴结构域靠近，从而破坏其天然界面，并将该复合物锁定在非活性状态。

他们发现，DALTAC-1会触发一种“超级抑制”效应，其在抑制AR驱动的转录和增殖方面比联合抑制AR和p300/CBP更为强效。

共同通讯作者、密歇根大学的Shaomeng Wang教授表示：“我们的分子由两种抑制剂组成，通过精心设计的短接头连在一起。通过将两种驱动癌症的蛋白质粘合在一起，它们改变了这些蛋白质之间的天然相互作用。”

“与分别靶向这些蛋白质的抑制剂组合相比，我们优化后的分子在肿瘤细胞中的效力高出约1,000倍，同时不会损伤缺乏这些相互作用的正常细胞。我们还优化了分子的口服生物利用度，为开发口服药丸打下基础。”

之后，研究人员在前列腺癌细胞系、小鼠模型以及人类细胞衍生的3D类器官中对该方法进行了评估。

与AR和p300抑制剂的联合用药相比，DALTAC分子在杀伤肿瘤细胞方面表现出显著更强的效力，同时对肿瘤细胞表现出更强的选择性。在动物模型中，该方法产生了持久的治疗应答，并对已产生耐药性的肿瘤有效。

“这些是令人瞩目的临床前结果，”Chinnaiyan谈道。“持久的治疗应答表明，如果这些发现能应用于患者，我们就有机会开发出更有效的晚期前列腺癌治疗方案。”

目前研究仍处于临床前阶段。“我们的团队正在密切合作，以确定一种适合用于人体临床试验的候选药物，”Wang表示。

研究人员认为，蛋白质相互作用的重编程有望为药物开发提供一种广泛适用的策略，其潜在应用范围不仅限于前列腺癌，也不仅限于AR和p300这两种蛋白质。