Cell Reports：罕见突变可预防帕金森病和路易体痴呆的发生

　　

载脂蛋白E（APOE）基因型不仅会改变阿尔茨海默病的风险，还会影响帕金森病和路易体痴呆的风险。

俄勒冈健康与科学大学的研究人员近日发现，一种罕见的遗传突变可能有助于预防帕金森病和路易体痴呆的发生。

研究首次揭示了APOE基因中的Christchurch（CC）突变与帕金森病之间的关联。这项成果发表在《Cell Reports》杂志上，提出有可能通过基因疗法来延缓帕金森病及相关疾病中的认知和运动功能障碍。

此前的研究发现，一名哥伦比亚女性虽携带家族性阿尔茨海默病突变PSEN1-E280A，但却在70多岁时才出现轻度认知障碍，将发病年龄推迟了30年。

之后的全基因组测序显示，其APOE3基因中存在一种罕见的纯合子R136S（Christchurch）突变。一系列研究发现，该突变似乎能延缓那些注定会患上阿尔茨海默病的人群出现痴呆症状。

共同通讯作者、俄勒冈健康与科学大学的Vivek Unni博士表示：“这开启了一个新思路，即Christchurch突变可能对我们之前从未意识到的许多方面有所帮助。”

在这项新研究中，研究人员构建了APOE CC敲入小鼠，以了解其对β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白和α-突触核蛋白（α-syn）聚集的影响。α-syn是帕金森病和路易体痴呆进展的标志性特征。

结果显示，APOE CC小鼠的血浆胆固醇和甘油三酯水平升高；在向5xFAD小鼠皮质内注射AD-tau后，其Aβ水平及Aβ诱导的tau病理变化有所减轻。

值得注意的是，与APOE野生型（WT）相比，APOE CC可减少α-syn聚集在脑内的形成和扩散，抑制其从外周向脊髓的扩散，并直接提高与α-syn的结合亲和力。

研究人员表示，这项研究强调了小鼠APOE点突变对Aβ诱导的tau蛋白和α-syn聚集具有明显的保护作用。

目前，人们正在开发一些基因疗法，以利用APOE基因的另一种更常见变异（APOE2），该变异似乎也对阿尔茨海默病具有保护作用。

Unni认为，Christchurch突变似乎比APOE2具有更强的保护作用，“就像一个超级APOE2”，至少在新研究中的小鼠模型中是如此。

他的实验室正在申请资助以扩展临床前研究，旨在不断推进研究，直到能说服制药公司投资开展APOE Christchurch基因疗法临床试验。

“验证这一设想需要数年时间，”他说。