《Autoimmunity Reviews》：Regulatory T cells in kidney diseases: context-dependent functions and therapeutic potential
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•调节性T细胞（Tregs）在肾脏疾病中扮演着重要的角色。它们不仅能够抑制炎症，还积极参与组织修复，这使它们区别于传统的免疫抑制药物。•单细胞多组学分析表明，肾脏中的 resident Tregs 是一个独特的细胞群体，拥有自己独特的转录程序和与修复相关的分子。•低剂量的 IL-
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调节性T细胞（Tregs）在肾脏疾病中扮演着重要的角色。它们不仅能够抑制炎症，还积极参与组织修复，这使它们区别于传统的免疫抑制药物。
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单细胞多组学分析表明，肾脏中的 resident Tregs 是一个独特的细胞群体，拥有自己独特的转录程序和与修复相关的分子。
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低剂量的 IL-2 已被证明可以在狼疮患者中选择性扩增 Tregs，其作用机制已经得到充分证实。剩下的问题是如何优化剂量并维持临床疗效。
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CAR-Tregs 和经过改造的 IL-2 变体显示出潜力，但该领域仍在研究抗原靶点以及如何在炎症性的肾脏环境中维持细胞功能。
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单细胞图谱、空间数据和代谢分析的结合为我们提供了更详细的 Tregs 异质性信息。真正的挑战在于这些信息是否能够指导针对不同疾病阶段的治疗设计。
引言
肾脏疾病包括多种不同的病理类型，如急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）、IgA 肾病（IgAN）、狼疮性肾炎（LN）和肾脏移植排斥反应。尽管这些疾病的病因和发病机制各不相同，但许多情况下都涉及免疫细胞、肾实质细胞、间质细胞以及局部炎症和代谢微环境之间的动态相互作用 [1], [2], [3], [4]。调节性 T 细胞（Tregs）通过抑制病理性免疫反应并促进组织修复来发挥作用。重要的是，肾脏中浸润的 Tregs 的表型和功能并不是固定不变的，它们的行为受到肾脏环境、疾病类型、抗原暴露、细胞因子水平以及代谢压力的影响。因此，研究肾脏疾病中的 Tregs 需要一个特定于肾脏环境且基于具体情境的框架，而不能简单地从全身性的 Tregs 生物学特征进行推断。
单细胞分析和空间分辨技术的最新进展表明，肾脏中浸润的 Tregs 是一个异质性群体，具有不同的转录和功能状态 [5], [6], [7], [8], [9], [10]。对受损肾脏的研究发现，其中富含与组织适应和修复相关的分子（如 GATA3、ST2 和 amphiregulin (Areg)），而趋化因子受体 CXCR3 可能对 Tregs 的招募有促进作用 [6], [10]。同时，在持续存在抗原压力和代谢压力的情况下，肾脏中的 Tregs 可能会表现出活化、功能障碍或炎症特征。这些观察结果支持这样一个观点：肾脏微环境会主动调节 Tregs 的状态和功能。因此，在本综述中，我们重点探讨了肾脏特异性微环境如何塑造 Tregs 的身份、稳定性和功能；这些状态在不同疾病类型和阶段之间的差异；以及新兴方法如何选择性地扩增、稳定或改造有益的 Tregs 群体。
部分摘要
肾脏 Tregs 的起源
胸腺来源的调节性 T 细胞（tTregs）在胸腺选择过程中由自我反应性的 CD4+ Thymocytes 发展而来，Foxp3 的表达确立了 Tregs 的核心基因表达谱 [11], [12], [13]。离开胸腺后，循环中的 tTregs 可以在炎症和趋化信号的驱动下进入肾脏，参与局部免疫调节 [14], [15]。在免疫介导的肾脏疾病中，这种从全身到肾脏的迁移具有临床意义。例如，循环中 Tregs 数量的减少可能会影响肾脏的免疫稳态。
微环境对 Tregs 功能的影响
肾脏微环境并非 Tregs 活动的被动接受者；它通过组织产生的信号、炎症信号以及局部细胞相互作用，主动影响 Tregs 的招募、表型、代谢适应性和功能状态。
Tregs 在主要肾脏疾病中的作用
急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）是依据功能和时间轴定义的综合征，而非仅仅根据病因分类 [1]。由于初始的损伤机制决定了炎症反应的强度、代谢环境以及组织的修复需求，因此 Tregs 在肾脏中的功能同样受到病因和疾病持续时间的共同影响。所以我们按照病因将这部分内容分为缺血性、肾毒性、脓毒性 AKI，以及糖尿病性、高血压性、蛋白尿性等多种类型进行讨论。
肾脏 Tregs 的治疗靶点
针对 Tregs 的治疗策略旨在恢复免疫耐受、促进组织修复，并在不同类型的肾脏疾病中重新平衡炎症反应。由于受损的肾脏具有代谢恶劣和长期炎症的特性，有效的干预措施不仅需要增加 Tregs 的数量，还需要在体内稳定它们的表型和功能。因此，我们将现有的和新兴的治疗方法分为四个互补的类别：细胞因子和相关治疗措施。
Tregs 的谱系稳定性、可塑性及其转化为非调节性细胞的风险
Tregs 的表型异质性和可塑性是其临床应用的主要障碍。治疗性 Tregs 产品可以来源于胸腺来源的 Tregs，也可以通过常规的 CD4+ T 细胞诱导产生，这两种来源在功能上不可互换：天然产生的 Tregs 和 TGF-β 诱导的 Tregs 在稳定性、表观遗传印记及抑制机制方面存在差异 [99], [141]。在炎症或代谢压力较高的环境中，这些差异会更加明显。
结论
肾脏疾病中的 Tregs 不能仅用一种功能框架来解释。它们的行为受到起源、病因、疾病阶段以及肾脏微环境的代谢和炎症状态的影响，因此同一谱系的 Tregs 可以在某些情况下防止急性损伤，抑制不适当的组织修复，或在特定条件下促进纤维化。本文提出的基于病因和疾病阶段的分类框架有助于解释看似矛盾的研究结果。
CRediT 作者贡献声明
所有作者均参与了本综述的构思和设计、文献搜索、手稿撰写以及关键内容的修订工作。所有作者均同意提交最终版本，并对整个研究过程负责。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了 国家自然科学基金（资助编号：82371817 和 81871224）、中亚高发疾病致病机制与防治国家重点实验室（SKL-HIDCA-2024-GD3）、上海市卫生健康委员会创新集群项目（2024CXJQ01）以及 上海松江区科研项目（2024SJKJGG071）的支持。
Ling Liu|Ye Chen|Lingjuan Liu|Jingyuan Xie|Song Guo Zheng
