《Journal of Rare Diseases》：Orphan drug development and repurposing: regulatory and clinical perspectives from the USA (FDA), EU (EMA), and India (CDSCO)
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罕见病影响全球数百万个体，然而由于高昂的研究成本、漫长的开发周期以及较小的患者群体，有效治疗方法的开发仍然受限。药物重定位（drug repurposing）已成为一种有前景的策略，通过利用现有药物开拓新的治疗适应证来加速孤儿药开发。然而，监管框架、市场激励和
罕见病影响全球数百万个体，然而由于高昂的研究成本、漫长的开发周期以及较小的患者群体，有效治疗方法的开发仍然受限。药物重定位（drug repurposing）已成为一种有前景的策略，通过利用现有药物开拓新的治疗适应证来加速孤儿药开发。然而，监管框架、市场激励和行业视角的差异持续影响着重定位疗法在不同地区的采用。本研究考察了美国（US）、欧盟（EU）和印度与重定位孤儿药相关的监管框架和市场挑战。除比较监管分析外，研究人员在印度制药行业专业人士中开展了一项横断面调查（n?=?118），以评估对罕见病药物重定位策略的认知、感知优势及障碍。调查结果表明，受访者对药物重定位的认知水平较高（100%），其中77.8%认为重定位孤儿药是应对罕见病的极其重要的策略。大多数参与者（61.1%）将药物重定位描述为一种有前景的方法，但指出存在开发和商业化方面的挑战。确定的主要障碍包括市场规模有限、监管不确定性以及财政激励不足。参与者还强调了监管灵活性、研究资助以及与医疗保健利益相关方合作在支持重定位孤儿药开发中的重要性。总体而言，研究结果表明，药物重定位是改善罕见病治疗可及性的一种有价值的方法，尤其是在适应性监管框架和有针对性的政策激励支持下。加强监管协调、研究投资和行业合作可能进一步增强重定位孤儿药的开发和商业化。
罕见病（rare diseases, RDs）影响全球数百万个体，然而由于高昂的研究成本、漫长的开发周期以及较小的患者群体，有效治疗方法的开发仍然受限。全球不到10%的制药支出用于治疗超过7,000种影响数百万人的罕见病。大多数罕见病缺乏适当治疗，使得有效治疗方法的开发成为重要的公共卫生问题。罕见病通常严重、改变生活，且常常危及生命或致命。根据美国《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），针对此类缺乏适当治疗的罕见病症开发的药物被定义为孤儿药（orphan drug）。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为影响每2,000人中少于1人的病症，全球约影响3.5%–5.9%的人口。美国FDA规定孤儿药为用于治疗影响少于200,000名美国个体的疾病的药物；欧盟将罕见病定义为在欧盟范围内影响每10,000人中少于5人的疾病；印度根据《新药和临床试验规则》（2019）将孤儿药定义为用于治疗影响不超过50万人（500,000）的病症的药物。
尽管基因组技术和分子诊断取得了进展，近95%的罕见病仍缺乏获批的疾病特异性疗法。小且地理分散的患者群体使自然史研究和临床试验设计复杂化，降低了药物开发的商业激励。为应对这些挑战，主要司法管辖区的监管框架引入了有针对性的激励措施，如市场独占权、费用减免和加速审评通道。然而，激励结构的差异持续影响着全球孤儿药开发的创新、投资决策和长期可持续性。
药物重定位（drug repurposing），也称为药物重新定位（drug repositioning），涉及为现有已批准或研究性药物确定新的治疗适应证。在罕见病背景下，重定位代表一种特别有价值的开发策略，因为它利用了关于安全性、药代动力学、药效动力学、制剂和毒性的现有数据。与从头药物发现相比，这降低了不确定性、缩短了开发时间并降低了总体研发成本。鉴于6,000–8,000种已知罕见病中目前仅有小部分拥有获批治疗，重定位为满足未满足的医疗需求提供了一种务实的方法。
在美国，FDA尚未对孤儿药与非孤儿药的许可建立不同的法律要求。两者在获批前均应具备适当的安全性数据和强有力的疗效证明。孤儿药临床试验的平均参与者数量持续多于非孤儿药，可能是由于疾病发生率、自然发展、及时招募参与者、合格参与者的地理分散以及社区医学知识有限等问题。开发药物的高成本和从较小患者池中回收这些成本是孤儿药价格的主要成因。
FDA通过《孤儿药法案》提供多项激励措施，包括临床研究税收抵免、加速审评流程、罕见儿科疾病凭证（Rare Pediatric Disease Vouchers）、处方药使用者费用豁免（Prescription Drug User Fee waivers）和市场独占权。在欧盟，《欧盟孤儿药产品框架》（EU Orphan Medicinal Products, OMP）通过方案协助、集中授权和基于申办者状态的费用减免支持开发，获批孤儿药获得10年市场独占权。在印度，新药审批在特定情况下可加速，由中央药品标准控制组织（Central Drugs Standard Control Organisation, CDSCO）根据《新药和临床试验规则》（2019）监管。与美国和欧盟不同——其结构化激励框架包括市场独占权、税收抵免、费用豁免、方案协助和集中授权——印度的体系仍在演变中，长期独占权和财政激励相对有限。印度目前通过《新药和临床试验规则》（2019）和《国家罕见病政策》（2021）遵循政策驱动和基于监管规则的框架，不提供法定市场独占权或结构性税收激励。
药物重定位的成功率降低失败率、缩短开发时间线并降低投资成本，因为临床前测试、制剂开发 和安全性评估已经完成。FDA的505(b)(2)途径和EMA的混合监管途径（Hybrid Regulatory Pathway）允许提交先前生成的临床数据以支持重定位产品审批。重定位药物的开发时间可缩短5至7年，投资成本低于新化合物。重定位药物可在约3至12年内进入市场，而新药开发大约需要15至20年。
印度约9,600万人受罕见病影响，代表主要负担。CDSCO将孤儿药定义为用于治疗影响≤50万人的病症的药物，并于2019年引入了额外审批程序。《国家罕见病政策》（NPRD, 2021）强调罕见病治疗费用高昂且可及性差，除先天性代谢障碍的FSMP外，无本地孤儿药生产。印度作为leading仿制药生产国，在重定位孤儿药（repurposed orphan drugs, RODs）方面具有强大潜力。然而，印度缺乏集中信息门户和明确界定的孤儿药审批途径，限制了可及性和透明度。
研究人员在印度制药行业专业人士中开展了一项横断面调查（n?=?118），以评估对罕见病药物重定位策略的认知、感知优势及障碍。调查通过在线平台以电子方式分发，历时约4个月（2024年7月至2024年10月），共收到118份有效回复。问卷包含15个封闭式问题，经药物监管事务学术专家审查以确保相关性、清晰性和适当结构。
调查结果显示，受访者来自制药行业多个职能领域，最大的比例从事监管事务（33.3%），其次是制造（22.2%）、研发（16.7%）和质量保证（11.1%）。所有参与者（100%）表示了解药物重定位的概念。88.9%的受访者认为重定位孤儿药可能比新开发药物具有竞争优势，11.1%表示这种优势取决于具体情况。大多数（66.7%）预计重定位孤儿药在罕见病治疗中的重要性将增长，27.8%预测其采用将逐步改善。关于成本和时间效益，55.6%报告重定位药物比新药更具成本效益且开发更快，22.2%认为略具优势。药物重定位的主要驱动因素为满足未满足的患者需求（61.1%），其次是支持重定位机会的科学证据（27.8%）和监管途径（11.1%）。最常报告的挑战是市场规模和盈利能力有限（61.1%），其他挑战包括有限的科学数据（33.3%）以及数据可及性和开发成本的综合担忧（5.6%）。关于市场价值，55.6%表示市场潜力取决于具体药物和疾病，33.3%认为重定位疗法可实现更高市场价值。关于印度监管机构的支持程度，38.9%认为相对支持，22.2%认为与国际同行相比较少支持，33.3%表示不够熟悉以进行比较。成功商业化的因素中，最常被引用的是与医疗保健提供者合作（61.1%），其次是监管支持（22.2%）和市场需求（11.1%）。大多数受访者（66.7%）认为知识产权对激励重定位孤儿药开发至关重要。关于增强印度重定位孤儿药开发的监管变革，最常建议的是对制药公司提供更大激励（38.9%），其次是改善与全球监管机构的合作（22.2%）、简化监管审批流程（22.2%）和增加资金支持（11.1%）。最有效的激励措施为研究资助（44.4%），其次是市场独占权（22.2%）、税收优惠（16.7%）和优先审评地位（11.1%）。关于未来前景，61.1%认为有前景但存在挑战，27.8%认为非常有前景。77.8%认为重定位孤儿药是应对罕见病的极其重要的策略。建议的监管改进包括更具适应性和灵活性的框架（38.9%）、增加对真实世界证据的重视（22.2%）和更大的国际监管协调（22.2%）。
本研究的局限性包括样本量相对较小（n?=?118）、受访者集中于印度以及由于目的性抽样和自我报告数据可能存在的偏倚，可能影响普遍性。未来研究应包括更大规模的多区域研究、更广泛的利益相关方视角（如临床医生、患者、监管者）以及对成功重定位案例和经济可持续性的分析。总体而言，药物重定位是应对罕见病的一种有价值且日益相关的策略，需要持续的监管支持、行业合作和研究投资以增强治疗可及性。
