综述：胃肠道肿瘤循环 miRNA 谱型的应激适应生物学机制与统一框架

《Cell Communication and Signaling》：A stress-adaptive framework for selective exosomal miRNA export in gastrointestinal tumorigenesis

摘要

循环微小RNA（miRNAs），尤其是与细胞外囊泡和外泌体相关的miRNAs，被广泛研究作为胃肠道（GI）肿瘤发生的微创生物标志物，包括癌前病变和早期阶段。然而，它们的生物学解释仍然是一个主要的未解挑战，因为循环miRNAs和外泌体miRNAs的谱型经常与肿瘤组织的表达模式不同，即使在肿瘤负荷很小的早期病变中也是如此。我们认为，这种不一致可能不仅仅是一种方法学限制，也可能是与应激适应细胞过程相关的生物学特征。通过整合临床观察结果以及关于细胞应激反应、外泌体生物发生和miRNA分选机制的最新见解，我们提出了一个统一的框架，在该框架中，受调控的选择性输出与被动释放和其他细胞外RNA来源共同作用于循环外泌体miRNAs的谱型形成。在癌前和早期恶性GI病变中，包括缺氧、代谢限制、氧化应激、内质网应激和癌基因诱导的复制应激在内的多种应激因素会改变囊泡运输和RNA结合蛋白介导的分选机制。这些过程动态地重新编程了外泌体miRNAs的组成，生成了反映应激适应状态而非静态肿瘤特征的循环谱型。我们进一步将细胞外信号传导和外泌体miRNA输出的潜在细胞内缓解功能整合到一个统一的应激适应模型中，为循环miRNAs的早期出现、组织与循环之间的不一致性以及其时间演化提供了潜在的机制解释。这种观点将循环外泌体miRNAs视为应激适应的动态指标，对生物标志物的解释、风险分层和胃肠道肿瘤发生的长期监测具有直接的意义。