循环凝溶胶蛋白（GSN）对脓毒症的预后与诊断价值：系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：Prognostic and diagnostic value of gelsolin in sepsis: a meta-analysis and systematic review

背景：脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的综合征，造成巨大的发病率和死亡负担。支持早期诊断和危险分层的可靠生物标志物仍有很大需求。凝溶胶蛋白（gelsolin，GSN）是一种参与细胞骨架重塑、肌动蛋白清除和炎症调节的肌动蛋白结合蛋白，被认为是一种潜在的脓毒症生物标志物，但现有临床证据尚未得到系统总结。

方法：研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Embase、Cochrane Library及临床试验注册库，检索时间从各数据库建库至2026年7月26日。纳入测量成人脓毒症患者循环GSN水平并报告生存结局或与对照组比较的原始研究。采用均数比（ratio of means，ROM）比较非存活者与存活者之间的GSN水平。当数据充分时，汇总诊断分析的灵敏度、特异度、似然比、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和验后概率。

结果：8项研究符合纳入标准。在7项报告生存结局的研究中，非存活者的GSN水平显著低于存活者（ROM = 0.62，95% CI: 0.53-0.73，P < 0.00001），但存在高度统计学异质性（I² = 74%）。一项研究报告入院血浆GSN阈值为113.6 mg/L，对28天死亡具有预后判别价值；然而，由于该单一研究衍生的阈值需要外部验证，且各研究的检测方法和报告临界值存在差异，因此应将其视为探索性结果。3项研究被纳入探索性诊断分析。汇总灵敏度为0.81（95% CI: 0.71-0.89），而特异度较低，为0.61（95% CI: 0.49-0.72），且各研究间存在显著异质性（I² = 90.6%），提示假阳性分类存在相当大的变异。阳性似然比为2.19，诊断OR为6.38；然而，由于研究数量有限、对照组异质以及诊断背景的差异，对这些结果的解读应谨慎。

结论：循环GSN水平降低与脓毒症患者死亡风险相关，可能具有早期预后风险分层的价值。然而，由于GSN在多种炎症和组织损伤条件下均降低，且诊断特异度不高、异质性显著，GSN不应被视为脓毒症的独立诊断生物标志物。需要采用标准化检测方法且具有临床相关对照组的更大规模多中心前瞻性研究来验证其预后和诊断价值。

系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，注册号CRD420261463914。

**引言**

脓毒症是由宿主对感染反应失调导致器官功能障碍的危及生命综合征，仍是全球危重患者的主要死因。2021年全球估计有1.66亿脓毒症病例和2140万相关死亡，占全因死亡的31.5%。因结局高度依赖早期识别与及时诊治，支持诊断、严重程度评估和风险分层的生物标志物仍具临床重要性。尽管已有超过250种生物标志物被评估用于预测并发症、评估预后、监测疗效和追踪器官功能障碍，临床转化仍受特异度与灵敏度不足、检测性能可变及患者群体异质性限制。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和降钙素原（procalcitonin，PCT）虽广泛应用，但二者均可于非脓毒性炎症条件下升高，且均不能独立确立或排除脓毒症。凝溶胶蛋白（gelsolin，GSN）为具有肌动蛋白丝切割、封端和成核活性的多功能肌动蛋白结合蛋白，通过细胞骨架重塑影响细胞形态、趋化和分泌，并与CapG、Flightless I、adseverin等蛋白及细菌产物、Toll样受体信号通路相互作用参与炎症调控。动物模型与危重患者中已观察到脓毒症时循环GSN降低，临床研究亦显示脓毒症患者GSN水平低于健康个体或非脓毒性危重患者，且较低水平与疾病严重程度增加和预后不良相关。

**材料与方法**

方案与注册：系统综述按Cochrane方法学原则开展，采用PICOS框架定义纳入标准：研究对象为成人脓毒症患者，暴露/指标测量为循环GSN水平，比较包括非存活者与存活者及脓毒症患者与对照组，主要结局为循环GSN与死亡的关联，次要结局为GSN识别脓毒症的诊断性能。研究已在PROSPERO注册（CRD420261463914）。

检索策略：检索PubMed、Scopus、Web of Science、Embase、Cochrane Library及临床试验注册库，自建库至2026年7月26日，结合gelsolin与sepsis相关术语；结果导入EndNote X9去重后筛选标题摘要，潜在合格记录经全文审查并核查参考文献列表，分歧经讨论解决。

纳入与排除准则：测量成人脓毒症患者循环GSN并报告预后、诊断或与对照组比较数据的英文原始研究可纳入；诊断分析需提供可提取或计算的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性值。排除无相关对照、无可提取数据、仅纳入非成人人群以及病例报告、综述、研究通讯、评论、社论和专家意见的研究。

质量评估与偏倚风险评估：7项预后研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS，满分9星，7~9星为高质、5~6星为中等、≤4星为低质）；3项诊断准确性研究采用QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2）从患者选择、索引试验、金标准、流程与时机四方面评价偏倚风险。

结局指标：主要结局为非存活者与存活者循环GSN水平差异，次要结局为GSN区分脓毒症患者与对照组的诊断性能。

数据提取：两名研究者独立按预定义表格提取研究特征、患者特征、检测特征及预测/诊断性能（AUC、临界值、灵敏度、特异度）。

数据合成：连续变量以均数±标准差表示，中位数及四分位数间距按既有方法转换；预后分析以均数比（ratio of means，ROM）汇总，诊断分析提取或计算四格表数据。

统计分析：采用随机效应模型于Review Manager 5.4.1中比较非存活者与存活者GSN水平，异质性以Cochran's Q检验和I²统计量评估（<40%为低、40%~69%为中等、70%~90%为高、>90%为极高异质性）；诊断准确性以MetaDiSc汇总灵敏度、特异度、似然比和诊断比值比（odds ratio，OR），留一法行敏感性分析。因仅3项研究提供完整诊断数据，无法可靠估计双变量或HSROC模型。发表偏倚以Stata 18.0评估，因研究数少于10项需谨慎解读。

**结果**

研究检索与筛选：数据库共检索217项研究，去重及标题摘要筛选后11项进入全文评估，最终8项纳入定性与定量合成。其中2项2018年发表的研究来自同一团队、作者名单大部分重叠，因评估不同临床应用（Horváth-Szalai等聚焦检测方法验证与诊断性能，Kustán等聚焦预后评估与死亡预测）而作为独立报告纳入。

脓毒症死亡与非存活患者循环GSN水平比较：7项研究报告显示非存活者GSN显著低于存活者，合并ROM为0.62（95% CI: 0.53~0.73，P = 0.0007），异质性显著（I² = 74%）；按国家分组的亚组分析方向一致但各组研究数少，留一法敏感性分析未实质改变结果。以113.6 mg/L为阈值的探索性亚组显示低GSN水平与死亡关联更强（ROM = 0.64，95% CI: 0.54~0.75），但该阈值仅一项研究直接报告且各研究检测方法不同，应视为探索性而非临床验证的临界值。

GSN对脓毒症的诊断价值：3项研究纳入诊断meta分析，因仅3项提供完整诊断数据，无法可靠估计双变量或HSROC模型，合并诊断参数视为探索性估计。合并灵敏度为0.81（95% CI: 0.71~0.89），特异度为0.61（95% CI: 0.49~0.72）；灵敏度异质性可忽略（I² = 0%）而特异度异质性显著（I² = 90.6%），提示假阳性分类变异大。合并阳性似然比为2.19，诊断OR为6.38，但受研究数量有限和异质性影响，估计存在较大不确定性。Fagan列线图显示假定验前概率为50%时，GSN阳性结果使验后概率升至67%，阴性结果降至24%，提示GSN可提供辅助诊断信息，但尚不足以作为独立诊断标志物。

纳入研究的描述性特征：8项研究在北美、欧洲和亚洲开展，均为成人脓毒症患者，多数以健康个体为对照；存活者GSN水平普遍高于非存活者，脓毒症患者GSN水平多数低于对照组；各研究脓毒症定义不一，多为Sepsis-1标准，部分采用Sepsis-2/3定义；3项研究报告APACHE II和SOFA评分。

偏倚风险评估：7项预后研究NOS评分8~9星，选择域与结局确认域均获满分，但可比性域多数仅1星，提示对潜在混杂因素调整有限；Kustán等研究仅为实验室检测方法验证，不符合NOS标准，未纳入评分。3项诊断研究中，2项因索引试验解读不明确和患者选择连续性未说明被判为高偏倚风险，1项为低风险。

GSN检测性能与预测价值：检测方法差异较大，3项采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA），3项采用自动化免疫比浊法，1项采用定量化学发光Western blot，1项采用功能性肌动蛋白成核实验；样本多保存于-80°C或-70°C，预后合并优先提取基线或最早可用测量值。7项研究基于受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）和AUC的分析显示：7天死亡AUC为0.74，14天死亡AUC为0.71和0.69，28天死亡AUC为0.86，提示入院GSN水平可能具有预后价值，但需更大队列验证；各研究临界值差异较大，不可不加验证地推广。

发表偏倚评估：漏斗图未检测到统计学显著不对称，但因研究数量少、检验效能低，仅供参照，非显著结果不应解读为无发表偏倚的证据。

**讨论**

本研究表明非存活者循环GSN水平显著低于存活者，提示GSN降低可能与死亡风险升高相关；而诊断性能受特异度不高、异质性显著及仅3项研究无法实施稳健分层诊断模型的限制。低GSN与死亡关联的方向在各成人研究中一致，但显著异质性提示关联强度可能因患者特征、检测平台、采样条件或临床定义而异。对照组构成是诊断异质性的重要来源：与健康人对照比较可能高估诊断性能，非脓毒性危重或炎症对照则假阳性多、特异度低。特异度不高的生物学解释合理，因为GSN降低亦见于重大创伤、恶性肿瘤、类风湿关节炎、动脉粥样硬化及急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征等多种炎症或组织损伤条件。GSN降低可能与细胞外肌动蛋白清除系统（extracellular actin-scavenging system，EASS）的激活与消耗有关，GSN通过切割肌动蛋白丝促进肌动蛋白清除，并可与脂多糖、脂磷壁酸等细菌壁成分相互作用发挥抗炎作用。本研究局限包括：仅8项研究且多数样本量小，统计效能有限；部分GSN值由中位数和极差经统计转换估算；检测平台、样本类型、单位、采样时间、脓毒症定义和临床终点差异显著；因诊断研究少，诊断异质性的meta回归和亚组分析无法实施；113.6 mg/L阈值源自单一研究；发表偏倚检验效能不足；仅纳入英文文献可能引入语言或发表偏倚。

**结论**

脓毒症患者循环GSN水平低于存活者，可作为潜在预后生物标志物识别死亡风险升高的患者；但其诊断效用受特异度不高、在其他炎症或组织损伤条件下非特异性降低及各研究间显著异质性的限制，应被视为辅助性生物标志物而非独立诊断检测。需采用标准化检测、预定义采样时点、临床相关对照组及预定义临床临界值的前瞻性多中心验证研究以确认其临床效用。