创伤性脑损伤后早期 IL-1β产生髓系细胞对 T 细胞反应与神经行为恢复的影响

《Journal of Neuroinflammation》：Impact of innate immune activation on T cell dynamics and functional recovery following traumatic brain injury

　　

摘要

背景

创伤性脑损伤（TBI）会引发一种快速演变且具有时间顺序的神经炎症反应；然而，目前尚不清楚早期产生白细胞介素-1β（IL-1β）的髓系细胞是否会对亚急性T细胞反应起指导作用，以及针对这些细胞是否有助于改善功能恢复。在本研究中，我们探讨了中性粒细胞、CCR2依赖性的单核细胞或NLRP3炎性小体依赖性IL-1β是否对创伤后的T细胞效应编程和功能结果至关重要。

方法

我们使用成年雄性C57BL/6J小鼠的受控皮质撞击模型，研究了针对关键先天免疫细胞群是否会影响后续的适应性免疫编程和神经学结果。我们通过多参数光谱流式细胞术、qPCR和组织学评估，在受伤后28天内进行了纵向免疫分析。利用基于抗体的免疫耗竭策略来研究中性粒细胞和单核细胞对创伤后适应性免疫反应的贡献，同时通过MCC950药物抑制NLRP3炎性小体来研究IL-1β的贡献。

结果

TBI引发了有序的早期先天免疫反应，其特征是快速释放趋化因子，随后中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞按时间顺序浸润。中性粒细胞和单核细胞是早期主要的IL-1β产生细胞群。随后是一个延迟的适应性阶段，表现为T细胞亚群（CD4⁺、CD8⁺、γδ）的持续招募以及效应细胞因子（IL-17、IFN-γ）的动态产生。中性粒细胞的耗竭改变了早期的髓系细胞组成，但并未显著改善T细胞效应反应或神经行为结果。CCR2依赖性炎症单核细胞的耗竭减少了急性单核细胞的积累并减弱了早期下游T细胞反应；然而，这些效果并不持久，仅带来了轻微的、依赖于检测方法的神经行为改善。相比之下，NLRP3炎性小体的抑制减少了IL-1β⁺小胶质细胞的数量，但没有显著改变白细胞招募或亚急性T细胞的效应表型。NLRP3炎性小体抑制剂改善了运动和认知神经行为结果，但并未减少TBI损伤体积或病变周围的微胶质细胞或星形胶质细胞的活性。

结论

我们的数据表明，CCR2依赖性单核细胞决定了TBI后的急性T细胞反应，但T细胞的抑制作用既不能持续也不足以实现功能恢复，而NLRP3炎性小体的抑制则减少了IL-1β⁺小胶质细胞的数量，并改善了神经行为结果，同时没有改变T细胞反应或受伤大脑的结构变化。这些发现确定了一条可能的IL-1β相关的髓系细胞–T细胞轴，并表明TBI后的行为改善可能与免疫细胞的数量无关，这表明在未来的免疫治疗设计中需要考虑细胞补偿机制。