脊髓性肌萎缩症沉默携带者检测：临床实践调查与筛查建议

《Twin Research and Human Genetics》：Detection of Silent Carriers of Spinal Muscular Atrophy: A Survey of Clinical Practice and Recommendations for Screening

　　

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传病，携带频率约为1/50，估计有3–9%的携带者为"沉默"携带者（2+0构型），因此无法通过标准检测方法检出，这使生殖遗传咨询和风险评估变得复杂。澳大利亚于2023年11月实施由Medicare资助的生殖遗传携带者筛查（RGCS；MBS项目73451和73452），增加了解决这一诊断缺口的紧迫性。本研究旨在描述澳大利亚和新西兰遗传学专业人员当前关于沉默SMA携带者检测的实践和认知，并确定改善检测和咨询的策略。通过澳大利亚人类遗传学会（HGSA）通讯发放的横断面REDCap调查获得62份回复，其中95%来自澳大利亚，5%来自新西兰。遗传咨询师占受访者的60%，临床遗传学家占24%。沉默携带者认知度高（92%），53%报告有沉默携带者的临床经历，最常见的是通过有受累子代的家族史或通过提示存在与沉默携带者状态相关的高风险单核苷酸多态性（SNPs）的检测结果而识别。然而，大多数受访者咨询的病例少于5例。管理方法经常包括残余风险咨询、家系分离研究和产前检测。主题分析将实验室支持局限性、SNP解读困难、咨询复杂性和人力约束确定为主要挑战。提出了一种照护模式以应对这些挑战。本研究强调了随着RGCS的日益普及和主流化，需要先进的检测方法、人员教育和制定沉默携带者管理指南。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性神经肌肉疾病，其特征是由脊髓前角和脑干α运动神经元丢失导致的进行性肌肉萎缩。SMA的发病率约为1/10,000出生，携带频率为1/50，是最常见的严重遗传病之一，被认为是婴儿死亡的主要遗传原因。SMA由运动神经元生存基因1（SMN1）的双等位基因变异引起，大多数病例由SMN1外显子7的纯合缺失所致，较小比例（约5%）由基因内序列变异引起。SMA表型的严重程度由几乎相同的旁系同源基因SMN2的拷贝数修饰。尽管大多数人具有一个或两个SMN2拷贝，但人类中拷贝数可显著变化。较高的SMN2拷贝数通常与较轻的疾病严重程度相关，因为它可以部分补偿SMN1缺陷。基因治疗的发展极大地改善了SMA的预后，在症状前阶段给药最为有益。这一发现支持了通过新生儿筛查项目、侵入性产前检测和生殖遗传携带者筛查（RGCS）举措进行早期检测的重要性。鉴于SMA的严重性和相对较高的携带频率，许多遗传学和妇产科组织现在建议对高危夫妇进行基于人群的RGCS以早期检测。在澳大利亚，这一建议通过2023年11月引入的Medicare资助的RGCS针对SMA、囊性纤维化和脆性X综合征得以实施。筛查结果报告为：当两个生殖伴侣均被确定为同一常染色体隐性疾病的携带者时为风险增加，当未发现共享携带者状态时为低风险。对于SMA，具有两个或以上SMN1拷贝的个体报告为低风险。低风险结果降低但并未消除个体为携带者的可能性；这一剩余概率称为残余风险。来自Mackenzie's Mission试点研究的澳大利亚数据——在该研究期间近10,000对夫妇接受了扩展RGCS——结合建模工作，预测如果公共资助并普遍提供给所有计划生育或妊娠早期的夫妇，RGCS的接受率将显著提高。国家数据此后证实了快速接受，2024年根据MBS项目73451进行了112,644次检测，约占估计合格人群的41%，全科医生和产科医生是最常见的转诊者。接受率持续增长，2023年11月至2025年8月期间进行了超过206,000次检测。伴侣检测占患者检测的3.7%，这可能反映了序贯检测模式中的障碍，即只有当首先检测的人被确定为携带者时才检测伴侣。在这种模式下，被报告为低风险的沉默携带者不会促使伴侣检测，因此风险增加的夫妇可能未被识别。全科和产科转诊者的主导地位与RANZCOG和RACGP关于在初级保健和产科环境中提供筛查的指导一致。然而，Medicare项目未规定检测前或检测后遗传咨询，也未规定风险增加结果夫妇除转诊遗传咨询外所需的临床路径。与此同时，在新南威尔士州和澳大利亚首都领地试点的SMA新生儿干血斑筛查已在澳大利亚各司法管辖区逐步采用。鉴于这种接受度，需要对沉默SMA携带者进行策略性管理。当前的携带者筛查方案依赖于基因剂量敏感技术来确定SMN1拷贝数。虽然这些方法有效识别大多数在一个等位基因上具有SMN1外显子7杂合缺失并拥有另一个功能性SMN1拷贝（1+0构型）的携带者，但它们无法确定具有两个拷贝者的SMN1拷贝的染色体排列或相位。该方法也无法检测携带SMN1基因内（序列）变异的个体。因此，这些方法无法区分在每个等位基因上各有一个SMN1拷贝的真正非携带者（1+1构型）和在一条染色体上具有两个SMN1拷贝而同源染色体上无拷贝的"沉默携带者"（2+0构型）。虽然2+0构型的个体表型正常，但这些个体有50%的风险将缺乏SMN1的染色体传给其子女，当与杂合外显子7缺失携带者（1+0）配对时，此类夫妇面临25%（1/4）生育受累子女的风险。这一风险与双方均被确定为杂合外显子7缺失携带者的夫妇所面临的风险相同。然而，标准筛查方法可能基于其两拷贝结果错误地将沉默携带者报告为"低风险"，导致虚假的安心和可能不知情的生殖决策。沉默携带者通过两种不同的途径引起临床关注，这两种途径在确定方式、临床环境和咨询需求方面有所不同。在人群筛查途径中，无家族史的个体接受RGCS，两个SMN1拷贝的结果报告为低风险，除非实验室SNP报告或经种族调整的残余风险促使进一步评估。在受累病例途径中，一个孩子被产前、产后或通过新生儿筛查诊断为SMA，并提供父母分离检测。大多数SMN1纯合缺失患儿的父母具有单个SMN1拷贝（1+0）；然而，约4–7%具有两个拷贝。在这些父母中，两拷贝结果可能反映2+0基因型、基因内变异、生殖腺嵌合体或子代的新发缺失，新发事件报告于1.0–3.4%的受累患儿父母中。每种情况的再发风险不同，从沉默携带者父母的25%到新发缺失的显著较低风险，使这一区分成为遗传咨询的核心。能够解决这些情况的方法，如连锁分析、长读长测序和扩展家系研究，在澳大利亚各州和实验室之间并非统一可及或公共资助，某些病例无法确定性地解决。2+0构型的患病率在不同种族人群中差异显著，在非洲血统个体中观察到的频率明显较高（估计占具有两个SMN1拷贝者的21–30%），而白人人群为2–4%，亚洲和西班牙裔人群为中间频率。这种种族差异对筛查准确性和公平性构成问题，尤其是在澳大利亚和新西兰的多样化人群中，统一的风险评估方法可能不公平地服务于某些社区。研究环境中可用的几种遗传技术展示了改进的沉默携带者检测能力。然而，尽管有前景，总体研究量较小，且通常限于单一族群的结果。基于单核苷酸多态性（SNP）的检测，针对变异SMN1:c.*3+80T>G和c.*211_*212del——这些变异的存在与2+0基因型可能性增加相关（以下简称"高风险SNPs"）——由于人群特异性限制仅检测约22%的沉默携带者；然而，它们对某些族群特别有用。数字PCR提供高精度但缺乏基因定相能力。新型长读长测序（LRS）技术，如SMA综合分析（CASMA）方法，将长距离PCR与第三代测序相结合，将检出率从91%提高到98%，同时将残余风险比从1:415降低到1:1868。CASMA-trio方法使用家族三联体测序，在测试队列中实现近完美的沉默携带者识别准确性。尽管这些技术可以准确检测沉默携带者，但实施障碍包括成本、缺乏标准化方案和实验室能力有限，限制了采用。本研究旨在评估目前转诊沉默携带者至临床遗传学服务的普遍程度，并了解临床医生关于SMA携带者检测的实践，包括方法和决策过程。它还旨在提出一种照护模式以简化沉默携带者检测和转诊流程。材料与方法：通过澳大利亚人类遗传学会（HGSA）通讯向临床遗传学家、遗传咨询师和相关专业人员发放横断面电子调查。调查进一步通过电子邮件直接分发给澳大利亚和新西兰的遗传学服务和工作人员。本研究获得皇家阿尔弗雷德王子医院人类研究伦理委员会伦理批准（方案编号X25-0015 & 2025/ETH00145）。调查工具包含八个问题，设计为在10分钟内完成。调查通过REDCap（一个安全的网络研究平台）进行管理，确保数据保密性。参与为自愿性质，通过完成调查获得默示同意。半定量和主题数据分析在Excel中进行。半定量和分类数据使用条形图和图形进行汇总以可视化临床景观。来自开放式问题的定性回答经过主题分析以识别临床实践中反复出现的主题和模式。结果：研究人群——共62名遗传学专业人员参与了本调查，受访者代表澳大利亚（95%，59/62）和新西兰（5%，3/62）。在指定州的澳大利亚受访者中（54/59），新南威尔士州贡献了最大比例（48%，26/54），其次是维多利亚州（28%，15/54）、昆士兰州（11%，6/54）、西澳大利亚州（7%，4/54）、澳大利亚首都领地（4%，2/54）和南澳大利亚州（2%，1/54）。专业构成包括遗传咨询师（60%，37/62）、临床遗传学家（24%，15/62）和其他遗传学专业人员（16%，10/62）。"其他"类别包括临床遗传学培训生/研究员、遗传学注册员、遗传病理学家和神经学家。专业经验水平分布在各个职业阶段，最大的群体具有5–10年经验（27%，17/62），其次为少于5年经验（24%，15/62）和超过20年经验（21%，13/62）。参与者的主要工作领域分布在五个预选领域，参与者能够选择多个领域。最常报告的领域是生殖遗传学（58%，36/62）和罕见病诊断（58%，36/62）。较小比例专注于遗传病的管理和/或治疗（16%，10/62），而患者倡导、临床教育或机构角色（6%，4/62）以及研究或学术职位（6%，4/62）报告频率较低。在主要工作为生殖遗传学的人员中（58%，36/62），大多数（86%，31/36）在产前服务中工作，64%（23/36）参与RGCS。较少的临床医生参与体外受精（IVF）服务（17%，6/36），同样17%（6/36）报告其他生殖遗传学领域如植入前遗传学检测或项目协调。沉默携带者的认知和临床经验——绝大多数参与者（92%，57/62）知道SMA的常规筛查方法无法检测某些携带者。认知度在遗传咨询师中最高（95%，35/37），其次是临床遗传学家（93%，14/15）和其他专业人员（80%，8/10）。仅5名参与者（8%）不知道沉默携带者现象——两名遗传咨询师、一名临床遗传学家、遗传学注册员和一名遗传咨询学生。在知道沉默携带者的57名参与者中，74%（42/57）报告常规向低风险SMA携带者筛查结果的患者咨询沉默携带者的残余风险。这种做法在遗传咨询师中最常见（89%，31/35），相比之下临床遗传学家为64%（9/14），其他专业人员为25%（2/8）。超过半数受访者（53%，33/62）报告曾遇到沉默携带者或沉默携带者风险增加的患者。遇到率因专业角色而异：遗传咨询师报告最高比率（60%，22/37），其次是临床遗传学家（47%，7/15）和其他遗传学专业人员（40%，4/10）。沉默携带者的管理——在33名有沉默携带者临床经验的受访者中，大多数（79%，26/33）报告咨询了5名或更少的患者/夫妇，15%（5/33）咨询了5–10例，6%（2/33）咨询了10例或更多。在有此类经历的人中，受访者可以选择一个或多个选项描述如何得知患者/夫妇风险增加。识别风险增加夫妇的最常见方式是由于之前有SMA患儿（58%，19/33）以及携带者筛查报告中识别的高风险SNPs（55%，18/33）。报告有SMA家族史的情况占30%（10/33）。在咨询一方或双方为沉默携带者或风险增加的夫妇时，参与者采用或建议了多种策略。最常见的方法是提供关于残余风险的教育（77%，48/62），其次是在更广泛家系中进行分离研究（53%，33/62）和通过绒毛膜绒毛取样（CVS）/羊膜穿刺术进行产前检测（48%，30/62）。其他方法报告较少（13%，8/62），包括转诊至临床遗传学服务、植入前遗传学检测和基于具体情况的个体化咨询。定性反馈的主题分析——分析检查了自由文本回答。在62名调查参与者中，15人提供了反馈，回复率为24%。主题分析揭示了几个反映沉默携带者检测、结果解读和患者管理复杂性的关键主题。主题1：残余风险估计的复杂性和不确定性（47%，7/15）——受访者一致强调准确估计和传达残余携带者风险的困难，特别是对于"沉默"（2+0）SMA携带者。基因检测灵敏度的局限和对基于SNP的风险标记的不完全理解加剧了不确定性。基于高风险单核苷酸多态性（SNPs）的报告，通常按种族分层，被描述为临床上面临挑战，原因是实验室实践不一致以及这些标记临床效用的模糊性。主题2：咨询和患者沟通的挑战（47%，7/15）——咨询被确定为风险增加或风险不明确的夫妇被报告为本质复杂。多名受访者指出，不确定的结果经常导致患者焦虑并消耗临床遗传学资源，尤其是在产前环境中及时决策至关重要。主题3：实验室实践的可变性（27%，4/15）——SMA携带者筛查的实验室方法存在不一致，一些实验室在报告中包含高风险SNPs，而其他实验室报告"可能携带者"状态但无明确的解释指南。受访者还对实验室缺乏可及性和支持提出了关切。主题4：种族和遗传复杂性的影响（40%，6/15）——种族背景显著影响风险分层，但自我报告的种族往往不精确或混合，限制了风险评分的信心。此外，SMN1拷贝数之外的遗传复杂性，特别是SMN2基因及其预后作用的考虑，增加了进一步的解释难度，限制了对可能疾病结局的确定性咨询。主题5：家系研究和产前决策的后勤障碍（27%，4/15）——虽然家系分离研究被确定为澄清风险的潜在工具，但后勤约束包括家庭成员的地理分散和妊娠时间限制，经常限制了其效用。还注意到对因不确定的风险沟通而可能过度使用侵入性产前诊断程序的担忧，提出了伦理和临床管理方面的考虑。残余风险估计的复杂性和不确定性以及咨询和患者沟通的挑战是最常被提及的关切，均出现在47%（7/15）的回复中。受访者一致表达估计和传达残余携带者风险的困难。基因检测的局限和对基于SNP的风险标记的不完全理解是不确定性的基础。咨询风险增加的夫妇是一个复杂的问题，多名受访者指出不确定的结果经常导致患者焦虑并消耗临床遗传学资源。种族和遗传复杂性的影响出现在40%（6/15）的回复中。多名专业人员承认风险因种族而异，风险计算依赖于自我报告的种族背景，这可能不准确。实验室实践的可变性在27%（4/15）的回复中被识别。受访者指出SMA携带者筛查的实验室方法不一致，一些实验室在报告中包含高风险SNPs，而其他则不包含。受访者还对实验室的有限支持提出了关切。家系研究和产前决策的后勤障碍出现在27%（4/15）的回复中。受访者提到地理约束、不明确的家族史和妊娠环境下的时间限制是重要问题。讨论：沉默SMA携带者的检测是当代遗传学中的一个重大挑战，对生殖咨询、风险评估和临床决策具有启示意义。本研究的结果提供了对当前实践的见解，并突出了SMA携带者筛查服务提供中需要改进的领域。主要发现——本研究是澳大利亚和新西兰在Medicare资助的RGCS实施后首次评估遗传学专业人员中沉默SMA携带者检测实践的研究。研究结果揭示了临床实践中的一个重大差距：虽然遗传学专业人员对沉默携带者的认知几乎普遍存在（92%），但在风险评估、实验室支持和标准化管理方案方面仍存在重大挑战。受访专业人员中相对较高的遇到率（53%）支持了这一现象的临床相关性，然而每位从业者少量病例为主（79%遇到0–5例）表明个体经验仍然有限，可能影响咨询和管理中的信心和一致性。这些低病例量可能反映了澳大利亚SMA照护的组织方式。大多数SMA婴儿，无论是临床诊断还是通过新生儿筛查诊断，都在指定的儿科神经肌肉多学科诊所管理，可接触到临床遗传学家和遗传咨询师，父母分离检测在此协调。因此，通过受累患儿确定的沉默携带者可能集中在少数专科临床医生中，这与本研究报告中之前有受累患儿是最常见的识别途径一致。临床启示和实践模式——沉默携带者检测周围临床实践的可变性表明需要标准化方法以确保一致的照护。制定明确的指南和转诊路径对于支持知情生殖决策至关重要。依赖识别之前有受累患儿（58%）和高风险SNPs（55%）进行沉默携带者识别展示了当前基于人群筛查方法的局限性。这一发现支持了近期关于纳入基因型和临床风险因素的风险分层筛查方案的建议。基于家族史识别的中等频率（30%）表明系谱评估仍然是风险分层的重要组成部分，特别是在基于SNP的方法灵敏度有限或尚未验证的人群中。技术和实验室挑战——主题分析揭示了关于实验室支持和检测局限性的重大关切，与之前解释将先进检测方法实施到常规临床实践中的挑战的报告一致。只有部分实验室提供高风险SNP检测的观察反映了不同司法管辖区检测能力的当前碎片化。这种检测局限性在种族多样化的澳大利亚和新西兰是有问题的，因为广义的风险评估可能遗漏在某些族群中更频繁出现的沉默携带者。LRS及相关方法的发展为确定性沉默携带者检测提供了有前景的解决方案。然而，研究结果表明这些研究工具向当前实践的转化仍然受限于成本、LRS技术的可及性、复杂性和缺乏标准化方案。提出的三级照护模式通过提供可在现有医疗保健框架内实施的结构化风险分层方法来解决这些挑战，同时允许新兴技术在可用时整合。咨询和风险沟通挑战——定性分析中咨询挑战的突出反映了向患者和家庭传达复杂遗传风险的困难。参与者对基于种族的风险调整表达的挫败感与在日益多样化人群中应用人群特异性风险估计的更广泛关切相平行。这一挑战在生殖遗传咨询中尤为严峻，时间限制和情绪压力可能限制复杂风险沟通策略的有效性。参与者反馈中强调的对资源利用增加和潜在不必要焦虑的关切，必须纳入医疗保健政策和服务提供的考虑。全面风险评估与实际临床管理之间的平衡需要仔细考虑个体患者需求和更广泛的医疗保健系统能力。这些挑战由遗传学专家报告，其中47%从未遇到过沉默携带者。对于提供RGCS的非遗传学临床医生，负担可能更大，进一步强调需要明确的转诊至临床遗传学服务的指征。研究结果表明当前方法可能不是最优的，导致漏诊和资源利用效率低下。医疗保健系统和政策启示——Medicare资助的RGCS的实施是预防性医疗保健的重大进步，然而研究结果表明，如果不解决系统性障碍和不一致，这些服务的全部潜力可能无法实现。澳大利亚皇家病理学家学院的RGCS指南在标准化实践方面是一个改进，但与本研究中识别的挑战相比，出现了若干局限性。虽然指南提供了RGCS的框架，但在解决沉默SMA携带者周围的特定复杂性方面存在不足。指南缺乏沟通和管理沉默携带者情景的具体方案，如基于SNP或种族特异性风险评估的标准，或提供先进检测的明确阈值。调查参与者的地理分布，以澳大利亚主要大都市地区的州代表性最大，引发了对澳大利亚和新西兰各地获得专业遗传学服务的关切。这一关切对RGCS尤为重要，因为夫妇在妊娠期间通常需要快速的伴侣检测和专业遗传咨询，而此时治疗选择和生殖选择最为受限。研究结果显示了对有生育SMA患儿风险增加的夫妇的临床方法不一致。当前实践涉及不同实验室之间基于SNP的风险分层的可变使用以及种族特异性残余风险报告的不一致。管理方法的差异，包括患者所在地和医疗保健提供者选择，可能决定其获得适当生殖支持的机会，这与澳大利亚各地基因组服务未满足需求的更广泛关切相一致。制定协调一致的方法对于提供公平照护至关重要，特别是当RGCS主流化至非遗传学卫生专业人员时。需要标准化的关键领域包括：讨论残余风险和沉默携带者情景的风险沟通方案、提供明确先进检测时机的决策辅助工具、具有一致遗传咨询和专科生殖服务阈值的转诊标准、基于SNP的风险报告和种族特异性修改的统一实验室报告方法、实施质量保证项目以监测照护一致性，以及制定远程医疗方案以支持需要遗传咨询的区域和农村夫妇。当前政策框架提供了基础，但需要解决SMA携带者筛查的复杂性质；解决这一挑战也支持制定关于其他复杂遗传病咨询的指南。照护模式开发——基于文献综述和研究发现，研究人员提出了一个全面的澳大利亚沉默携带者检测和管理照护模式。该模式纳入基于种族和家族史的风险分层，并在有指征时提供先进检测（基于SNP的检测或长读长测序）的明确路径。照护模式旨在解决研究中识别的挑战，同时承认当前技术和资源限制。通过分层风险评估和管理方法，该模式旨在平衡资源利用，同时确保对沉默携带者风险增加的个体提供适当照护。标准化报告要求和经种族调整的风险估计的整合解决了研究参与者提出的关键关切。该模式强调风险分层反射检测，承认确定性沉默携带者检测对于所有具有两个SMN1拷贝的个体可能不是必要或成本效益的。这种方法符合精准医学和个性化医疗保健的原则，同时保持生殖风险评估的适当安全边际。照护模式围绕若干主要实践建议，这些建议对沉默携带者检测和一般遗传检测具有相关性：1. 标准化风险评估——实施纳入种族背景和家族史的人群特异性风险计算器，用于解读SMN1拷贝数结果。2. 先进检测方案——建立转诊至提供SNP分析或长读长测序的专科中心的明确标准。3. 全面遗传咨询——确保提供RGCS的专业人员接受教育，使其具备咨询患者关于残余携带者风险和检测局限性的能力。4. 扩展实验室服务——倡导在本地实验室实施先进检测能力以提高可及性并可能降低成本。基于这些建议，并反映RGCS在初级保健、产科和生育环境中的提供，研究人员提出以下在SMA携带者筛查背景下转诊至临床遗传学服务的指征：1. 风险增加夫妇——两个生殖伴侣均被确定为SMN1外显子7缺失或致病变异的携带者。2. 个人或家族史——之前有妊娠或孩子受SMA影响，或亲属有SMA或已知SMN1变异，无论筛查结果如何。3. 具有两个SMN1拷贝的受累患儿父母——在产前、产后或新生儿筛查诊断后分离检测显示父母具有两个SMN1拷贝，以评估沉默携带者状态、基因内变异或新发事件。4. 高风险SNP结果——两拷贝结果报告伴有与沉默携带者状态相关的高风险SNP（c.*3+80T>G或c.*211_*212del），特别是当生殖伴侣为携带者时。5. 残余风险升高——携带者的生殖伴侣具有两拷贝结果且具有与2+0基因型较高频率相关的祖先背景或近亲关系。6. 解释不确定性——临床医生对解读、残余风险或生殖选择不确定的任何结果，特别是在妊娠期间及时转诊至关重要时。支持临床医生和消费者资源包括RANZCOG关于遗传携带者筛查的声明（C-Obs 63）、RACGP全科医学基因组学指南和新南威尔士州遗传学教育中心生殖携带者筛查情况说明书。局限性——未知的回复率限制了评估样本代表性的能力。通过HGSA通讯招募可能引入了志愿者偏倚和自我选择偏倚，可能高估了报告的遗传学专业人员中92%的沉默SMA携带者认知率。通过专业通讯分发创造了多层选择偏倚，因为HGSA通讯接收者已经代表了选择参与专业组织的遗传学专业人员子集，通常表现出更高水平的专业参与、继续教育和对新兴发展的兴趣。此外，调查主题可能吸引了对RGCS有兴趣或经验的受访者。鉴于沉默携带者在生殖遗传学中代表一个相对专业和新兴的概念，那些已经熟悉该问题的人可能比经验有限的人更有动力参与。定性部分虽然提供了有价值的见解，但受限于自由文本回答的自愿性质。这可能导致有强烈观点或挑战性经历的参与者过度代表，使主题分析偏向当前实践的负面方面。几乎完全关注遗传学卫生专业人员是另一个局限性，因为Medicare资助的RGCS的实施已转移到涵盖更广泛的医疗保健提供者。全科医生、产科医生、生育专家和助产士常规向计划妊娠或妊娠早期的夫妇提供携带者筛查，无论家族史如何。然而，研究表明非遗传学医疗保健专业人员可能对遗传概念知识有限，在提供遗传服务方面面临重大障碍，包括对遗传咨询缺乏信心、对复杂遗传模式理解不足以及风险评估培训不充分。除调查结果外，近期文献表明甚至遗传学专业人员也在准确的风险沟通和基于SNP的解读方面存在困难。样本量限制，特别是亚组分析，限制了检测实践中较小但可能具有临床意义的差异的能力。某些专业类别如遗传病理学家和经验水平的参与者数量相对较少，限制了发现的普遍性。横断面设计提供了对当前实践的洞察，但无法捕捉临床方法随时间的演变。鉴于Medicare资助筛查的近期实施和持续的技术发展，临床实践的变化可能比数据所能反映的更快。未来方向——未来研究应侧重于评估不同沉默携带者检测策略的临床效用和成本效益。还应探索患者、家庭和非遗传学卫生专业人员对沉默携带者检测的观点，以确保服务发展符合消费者需求和偏好。特别是，未来工作应调查提供RGCS的非遗传学临床医生，包括全科医生、产科医生和生育专家，以及参与RGCS项目的父母。还需要对国家SMA RGCS项目进行全面评估，包括成本效益、风险增加夫妇的患病率及其后续生殖决策、临床医生和家庭获得结果后资源和支持的充分性，以及遗传咨询的公平可及性。提出的照护模式的实施需要前瞻性评估，以评估其在保持成本效益的同时改善临床结果的有效性。未来研究应侧重于患者结局，包括生殖决策模式、焦虑水平和遗传咨询服务的满意度。检查不同风险分层方法临床效用的长期随访研究将为完善筛查方案提供有价值的证据。本研究提供了澳大利亚和新西兰沉默携带者检测实践当前临床景观的概述，揭示了尽管认知水平高但实践中存在重大挑战。照护模式的开发解决了受访者的关切，同时为一致照护提供了框架。成功实施需要临床服务、实验室和医疗保健政策制定者之间的持续合作，以确保公平获得适当的检测和咨询。研究结果表明继续专业教育、改进实验室支持和跨专业合作在解决沉默携带者检测复杂性方面的重要性。随着RGCS和精准医学的持续扩展和演变，从本研究中获得的经验为改善患者结局提供了指导。尽管每位从业者病例量较小，53%至少遇到过一次沉默携带者或沉默携带者风险增加的个体，本研究中识别的多样化挑战表明沉默携带者检测是一个重要问题，需要立即关注和系统性解决方案。照护模式为解决这些挑战提供了框架，同时保持以患者为中心的照护和循证实践的原则，这些原则是有效遗传咨询服务的基础。