《Antimicrobial Stewardship & Healthcare Epidemiology》：Yield of a multiplexed gastrointestinal polymerase chain reaction panel for evaluation of diarrhea in hospitalized patients with cancer: a diagnostic stewardship opportunity
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背景：多重聚合酶链反应胃肠道panel（GIP）主要涵盖社区获得性病原体。GIP在医院获得性腹泻与社区获得性腹泻的肿瘤住院患者中检测非Clostridioides difficile靶标的诊断价值尚未明确。方法：本横断面研究纳入2021年7月至2025年5月期
背景：多重聚合酶链反应胃肠道panel（GIP）主要涵盖社区获得性病原体。GIP在医院获得性腹泻与社区获得性腹泻的肿瘤住院患者中检测非Clostridioides difficile靶标的诊断价值尚未明确。方法：本横断面研究纳入2021年7月至2025年5月期间具有肿瘤诊断的住院成人的粪便检测。本中心建议GIP主要用于社区获得性腹泻患者，医院获得性腹泻则单独进行C. difficile检测。采用Poisson回归的广义估计方程估计住院第3天（HD）后与HD 1–3相比检测≥1个非C. difficile靶标的患病率比（PR）。结果：在来自1,127例患者的1,433份GIP中，468份（33%）在HD 3后开具。大多数GIP来自血液系统恶性肿瘤患者（794/1,433；55%），其中352/794（44%）在HD 3后开具。在所有GIP中，C. difficile和norovirus检出频率最高（分别为16%和6%）。HD 3后检测到非C. difficile靶标的GIP为49/468（10%），而HD 1–3为146/965（15%）（校正PR 0.73；95% CI [0.53–1.00]；P = .053）。在HD 3后检测到≥1个非C. difficile靶标的49份GIP中，19份检测因新发腹泻而开具，其中仅5例患者针对GIP结果接受了有意的抗微生物治疗。结论：GIP在肿瘤合并医院获得性腹泻患者中检测≥1个非C. difficile靶标的附加诊断价值有限，支持在肿瘤病房限制HD 3后的GIP开具。
研究背景方面，多重粪便聚合酶链反应（PCR）胃肠道panel（GIP）能够快速检测常见肠道病原体，其病原体检出灵敏度高于粪便培养和其他常规微生物学检测。然而，多重GIP所覆盖的靶标大多为社区获得性病原体，在普通人群中针对医院获得性腹泻检测非Clostridioides difficile靶标的GIP价值较低。即便实施了GIP开具指南和临床决策支持以抑制低价值检测，与指南不一致的GIP检测仍较普遍，凸显了进一步开展诊断管理的必要性。目前仅有少数单中心研究评估了肿瘤患者中GIP的诊断价值，且多数聚焦于血液系统恶性肿瘤患者和造血细胞移植（HCT）受者。迄今仅有一项其他研究在更广泛的肿瘤人群中考察了GIP价值，发现即使在大型癌症中心的住院免疫抑制患者中，GIP的总体效用也较低。理解GIP在肿瘤人群中的最佳使用方式十分重要，因为这些患者常同时存在多种腹泻可能病因且频繁暴露于抗生素，使临床医生难以区分感染与定植或持续排菌。在此背景下，研究人员开展了本横断面研究，比较住院第3天（HD）前与HD 3后的GIP开具模式，并表征GIP在肿瘤住院患者中检测非C. difficile靶标的附加诊断价值，以识别肿瘤病房未来GIP诊断管理的切入点。
研究人员开展了一项单中心横断面研究，纳入2021年7月1日至2025年5月23日期间的粪便检测（GIP和单独C. difficile检测[SACD]），对象为检测开具时正在住院的成人（年龄≥18岁）肿瘤患者，以入院日期定义为HD 1，主要结局为GIP检测到≥1个非C. difficile靶标。研究得出，尽管内部指南建议GIP主要用于社区获得性腹泻（HD 3当日或之前），约三分之一的GIP仍在HD 3后开具；HD 3后检测到≥1个非C. difficile靶标的患病率低于HD 1–3开具的GIP；GIP在肿瘤合并医院获得性腹泻患者中检测非C. difficile病原体的价值有限。该研究的重要意义在于，其支持将GIP主要保留用于社区获得性腹泻患者（即使在肿瘤和HCT受者中亦然），并提示未来GIP诊断管理措施在血液系统恶性肿瘤和HCT人群中可能最具影响力，因为这些人群GIP使用率最高且HD 3后阳性结果很少影响抗微生物管理。
在关键技术方法方面，研究人员采用单中心横断面设计，回顾性从电子病历提取粪便检测结果和患者人口学资料；对HD 3后检测到非C. difficile靶标的GIP进行病历审查以识别开具指征及是否接受有意抗微生物治疗；实验室采用BIOFIRE? FILMARRAY?胃肠道panel（BF-GIP）通过PCR检测22个靶标，并对Salmonella、Shigella、Campylobacter和/或Vibrio种阳性行反射粪便培养及药敏试验，SACD采用产毒C. difficile PCR（Cepheid Xpert?）；统计分析采用描述性统计及Poisson回归广义估计方程（GEE）估计患病率比（PR），并因2024年FDA对BF-GIP norovirus假阳性风险的召回而开展敏感性分析。样本来源为单中心住院肿瘤患者队列。
研究结果方面，首先，粪便检测按检测类型和肿瘤诊断的汇总显示，研究期间在2,131例住院肿瘤患者中共完成3,338份粪便检测（1,433份GIP；1,905份SACD），首次粪便检测开具时中位年龄63岁（IQR 53–70），55%为男性；SACD中1,621/1,905（85%）在HD 3后开具，而GIP中468/1,433（33%）在HD 3后开具；血液系统恶性肿瘤患者GIP开具数量最多（794/1,433；55%），其中352/794（44%）在HD 3后开具，比例高于其他肿瘤诊断；HCT受者HD 3后GIP开具比例为54%，非HCT受者为22%。其次，GIP总体价值方面，研究期间1,127例住院患者共完成1,433份GIP，390份（27%）检测到至少1个靶标，其中340份（87%）检测到1个靶标，50份（13%）检测到多个靶标；HD 1–3开具的GIP检测到≥1个靶标的价值高于HD 3后（分别为288/965 [30%] vs 102/468 [22%]）；所有检测中最常检出的GIP靶标为C. difficile（233/1,433；16%）和norovirus（87/1,433；6%）。第三，非C. difficile靶标的检出与治疗方面，HD 3后开具的GIP中49/468（10%）检测到至少1个非C. difficile靶标，而HD 1–3为146/965（15%）；单变量GEE Poisson回归模型中，HD 3后检测≥1个非C. difficile靶标的患病率显著低于HD 1–3（PR 0.69，95% CI [0.51–0.95]，P = .021），在校正年龄、性别、C. difficile共检出及肿瘤诊断和/或30天内HCT的多变量模型中该差异未保持统计学显著性（PR 0.73，95% CI [0.53–1.00]，P = .053）；敏感性分析中，HD 3后检测≥1个非C. difficile、非norovirus靶标的多变量PR为0.62（95% CI [0.40–0.94]，P = .026）；在HD 3后检测到≥1个非C. difficile靶标的49份GIP中，中位开具日为HD 11（IQR 7–16），新发腹泻是最常见的开具指征（19/49；39%），与机构GIP开具指南不一致，其中17/19（89%）来自血液系统恶性肿瘤患者；19份因新发腹泻在HD 3后开具的检测中，4份（21%）检出C. difficile合并另一靶标，其余15份检出单一非C. difficile靶标；HD 3后检测≥1个非C. difficile靶标阳性的GIP其他常见开具原因包括腹泻迁延（13/49；27%）、加重（10/49；20%）或不明原因（10/49；20%），血性腹泻为4/49（8%）份检测的开具指征；总体而言，46例患者HD 3后开具的49份GIP共检出57个非C. difficile靶标，其中20/57（35%）接受了有意治疗，各靶标有意治疗频率因病原体而异；在HD 3后因新发腹泻开具且检测到≥1个非C. difficile靶标的19份GIP中，5例患者接受了针对非C. difficile靶标的有意治疗（分别为Campylobacter、Yersinia enterocolitica、Giardia、enteropathogenic Escherichia coli [EPEC]和norovirus各1例）。
讨论部分总结如下：在肿瘤住院患者中，尽管内部指南建议GIP主要用于社区获得性腹泻（HD 3当日或之前），约三分之一的GIP仍在HD 3后开具；HD 3后检测≥1个非C. difficile靶标的患病率低于HD 1–3开具的GIP，提示GIP在肿瘤合并医院获得性腹泻患者中检测非C. difficile病原体的价值有限，这与另一项肿瘤患者研究及评估更广泛住院人群的研究一致。本研究中BF-GIP在HD 3后检测≥1个非C. difficile靶标的价值为10%，与Laracy等在癌症中心住院患者HD 3后报告的BF-GIP总阳性率几乎相同；Hitchcock等报告所有住院成人入院3天后BF-GIP价值为6.0%（免疫抑制亚组为6.6%），但其分析排除了无症状个体中常检出的靶标（EPEC、EAEC、ETEC）；Ford等发现仅3%的BF-GIP在急性白血病和异基因HCT受者医院获得性腹泻中检出非C. difficile靶标。研究间BF-GIP价值的差异可由各中心粪便检测实践和病原体流行情况不同解释。除C. difficile外，norovirus是HD 3前后GIP检出第二常见的靶标，与其他评估BF-GIP的研究相似。2024年FDA因norovirus假阳性风险增加召回BF-GIP后，多项研究基于替代分子检测和/或熔解曲线分析报告>25%的BF-GIP norovirus检出可能为假阳性；此外本微生物实验室近期数据显示BF-GIP Noro-1 assay假发现率高达74%，因此本研究中相当一部分norovirus检出可能为假阳性。敏感性分析发现HD 3后检测≥1个非C. difficile、非norovirus靶标的患病率显著降低，较HD 1–3减少38%；研究人员推测假阳性norovirus结果可能抬高了主分析中GIP检测≥1个非C. difficile靶标的价值，从而高估了HD 3后的GIP价值。本研究中医院获得性腹泻背景下检出非C. difficile靶标很少导致临床管理改变，这与先前白血病住院患者GIP评估及另一项普通急症护理人群报告一致；本研究中与指南不一致的阳性GIP（HD 3后因新发腹泻开具且检出非C. difficile靶标）仅使5例患者接受有意抗微生物治疗，其中2例可能因EPEC和norovirus接受了不必要治疗（抗微生物药物对此获益很小或不确定），另有3例医院获得性腹泻患者因Campylobacter、Yersinia enterocolitica和Giardia接受治疗，这些检出事件更可能为具有临床意义的感染；然而高灵敏度粪便PCR panel无法区分活动性感染与定植或既往感染后的持续排菌，这一挑战在肿瘤患者中常见，因其常同时存在多种腹泻病因并因预防或治疗频繁暴露于抗生素。虽然GIP在某些急性胃肠炎病例中可实现早期靶向治疗或抗生素降阶梯，但GIP使用也与抗生素增加或不必要使用相关；需进一步研究了解GIP结果如何影响临床结局及适当与不适当的抗生素使用。此外，GIP假阳性结果或检出临床意义不明确的靶标（如非产Shiga毒素E. coli）可能导致过早诊断闭环或不必要的隔离和感染防控资源消耗；误诊在HCT受者中尤其值得关注，因其面临多种与显著发病率和死亡率相关的腹泻综合征风险，包括胃肠道移植物抗宿主病、巨细胞病毒病和腺病毒病；此外仅检出腺病毒F40/41血清型的GIP在血液系统恶性肿瘤和HCT受者腺病毒感染诊断中价值较低。本研究局限性包括回顾性设计可能引入混杂及缺乏既往抗生素暴露数据作为GEE模型协变量；HD 3后开具的GIP并非随机发生，因机构建议和提供者提示抑制了医院获得性腹泻的GIP使用；由于指南也允许HD 3后因迁延、不明原因或血性腹泻考虑GIP，并非所有HD 3后开具的GIP都必然代表真正的医院获得性腹泻；此外仅审查了HD 3后检出非C. difficile靶标亚组的开具指征和有意治疗，无法直接比较HD 1–3与HD 3后开具GIP的这些特征；最后本研究为单中心研究，结果可能无法推广至病原体流行和粪便检测实践不同的其他中心或临床环境。总体而言，本研究建立在现有文献基础上，证明HD 3后GIP价值低，并表明GIP在肿瘤患者医院获得性腹泻评估中除SACD外提供的附加价值有限；研究结果支持本中心将GIP主要保留用于社区获得性腹泻患者的指南（即使在肿瘤和HCT受者中亦然）；在本癌症中心，未来GIP诊断管理措施在血液系统恶性肿瘤和HCT人群中可能最具影响力，因为这些人群GIP使用率最高且HD 3后阳性结果很少影响抗微生物管理；可采取其他诊断管理干预措施，如要求提供者对HD 3后开具的GIP注明临床指征，以限制医院获得性腹泻的低价值GIP开具；评估更严格措施（如对HD 3后任何GIP开具实施需实验室批准的"硬性拦截"）的有效性和安全性可在未来前瞻性研究中探讨；尽管HD 3后价值可能较低，仍需进一步研究以更好地界定哪些肿瘤患者亚组在HD 3后最可能出现具有临床意义的GIP结果以及这些检测如何影响临床结局。研究结论翻译如下：GIP在肿瘤合并医院获得性腹泻患者中检测≥1个非C. difficile靶标的附加诊断价值有限，支持在肿瘤病房限制HD 3后的GIP开具。
