代谢压力破坏大脑 GLUT4 与 PNNs 稳态及药物干预效果

《Nutrition & Diabetes》：Brain-wide mapping reveals widespread GLUT4 downregulation and region-specific perineuronal net remodeling following prolonged hypercaloric diet

摘要

背景

代谢紊乱会引发轻微的脑部炎症，破坏神经元的稳态和可塑性。其中一个关键因素是葡萄糖代谢受损：除了胰岛素非依赖性的转运机制外，胰岛素敏感的转运蛋白GLUT4在特定代谢条件下负责能量的供应，其功能障碍会加重脑部胰岛素抵抗和认知能力下降。能量不足还可能影响细胞外基质（ECM），而细胞外基质对维持神经回路稳定性至关重要。在细胞外基质成分中，主要围绕着小钙电压门控神经元（PV+）的神经元周围网络（PNNs）对神经网络的调节起着关键作用。然而，关于GLUT4在整个大脑中的分布情况以及其与细胞外基质可塑性相关因素之间的联系，目前仍知之甚少，无论是在正常生理状态下还是在代谢应激的情况下。

方法

为此，我们开发了一种高通量自动化工作流程，用于检测接受标准饮食（SD）或高脂饮食（HFD）喂养12个月的小鼠全脑中的GLUT4、PNNs和PV+细胞的分布。为了评估代谢状态的正常化是否能够恢复受损的标记物表达，另外两组高脂饮食小鼠接受了两种常用的抗糖尿病药物治疗：DPP-4抑制剂利格列汀和磺酰脲类药物格列美脲。

结果

在标准饮食组的小鼠中，GLUT4主要表达于灰质中，尤其在皮质区域的含量最高。长期高脂饮食导致出现了类似2型糖尿病的表型，伴随着GLUT4水平的整体下降以及皮质特异性PNNs结构的改变。药物治疗仅产生了有限的效果，未能恢复中枢神经系统中的GLUT4或PNNs表达。

结论

这些研究结果表明，代谢压力会破坏GLUT4和PNNs的稳态，提示在代谢应激条件下维护大脑健康需要采取超越单纯调节外周葡萄糖水平的治疗策略。