《Discover Nano》：Exploring the potential of herbal nanotechnology for the treatment of urinary tract infections
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尿路感染（UTIs）因高复发率、生物膜介导的持续存在以及抗菌耐药性的迅速扩展而持续构成重大临床挑战。传统抗生素疗效的逐渐下降凸显了开发耐药 sparing 治疗策略的紧迫性。草药纳米技术的最新进展使得植物来源植物化学物质的精准纳米工程化成为可能，从而增强其稳定
尿路感染（UTIs）因高复发率、生物膜介导的持续存在以及抗菌耐药性的迅速扩展而持续构成重大临床挑战。传统抗生素疗效的逐渐下降凸显了开发耐药 sparing 治疗策略的紧迫性。草药纳米技术的最新进展使得植物来源植物化学物质的精准纳米工程化成为可能，从而增强其稳定性、生物利用度和病原体特异性活性。本综述批判性评估了基于纳米材料的植物治疗策略在UTI管理中的应用，重点关注植物化学物质生物活性与纳米级递送系统的机制整合。研究评估了由药用植物、粗提物和分离的植物成分开发的纳米材料干扰尿路病原体黏附、破坏生物膜、抑制毒力信号传导、诱导氧化应激以及调节宿主炎症反应的能力。同时审视了转化障碍，包括制剂可重复性、安全性评估、可扩展生产和法规合规性。通过整合抗菌、抗生物膜和宿主调节证据，本综述识别了具有转化前景的纳米赋能植物治疗策略，作为抗生素-based UTI治疗的多靶点替代方案。
1 引言
泌尿系统通过过滤血液、调节电解质平衡和通过尿液形成消除代谢废物，在全身稳态中发挥关键作用。尿路感染（UTIs）是全球最常见的细菌感染之一，由于高发病率、复发性和多重耐药（MDR）尿路病原体的加速出现，构成日益严重的公共卫生问题，全球每年约影响1.5亿人。UTIs在整个生命周期中都是主要致病原因，对婴儿男性、老年男性和所有年龄组女性影响尤为显著。临床上，UTIs分为非复杂性和复杂性感染。尽管抗生素治疗仍是UTI管理的基石，但其有效性日益受到抗菌耐药性、频繁复发和治疗相关不良反应的损害。在此背景下，对非抗生素和耐药缓解疗法的探索日益加强，使草药纳米技术成为有前景的干预平台。纳米工程化草药制剂利用植物化学物质的药理学多样性，同时克服溶解度差、不稳定性和生物利用度有限等内在局限性。草药药理学与纳米技术的融合允许对UTI疾病连续统一体中的关键事件进行靶向调节。
2 方法学
本综述的文献选择和评估遵循PRISMA 2020指南，以确保透明和可重复的叙事性证据综合。在Nature Portfolio、美国化学学会（ACS）、皇家化学学会（RSC）、PubMed、Scopus和Web of Science等主要科学数据库进行了系统文献检索，检索时间范围为1994年1月至2025年3月。使用结构化受控词汇和自由文本术语组合执行数据库查询。初步检索获得545条记录，经去重、标题和摘要筛选、全文评估后，最终198项研究纳入定性综合。数据提取优先关注纳米材料组成、植物化学物质来源、抗菌谱、生物膜相互作用、药理学机制和转化适用性。
3 UTIs的分类
UTIs构成一组异质性微生物疾病，在全球范围内造成显著的临床和经济负担。感染部位、宿主条件、复发模式和致病微生物的多样性凸显了统一治疗方法的局限性。UTIs通常根据解剖学受累、临床复杂性、复发动态、患者人群和微生物学病因进行分类。解剖学上，UTIs分为影响膀胱（膀胱炎）、尿道（尿道炎）和前列腺（前列腺炎）的下尿路感染，以及涉及肾脏（肾盂肾炎）和输尿管的上尿路感染。临床上，UTIs进一步分层为非复杂性和复杂性形式。复发性UTIs代表一种独特的临床实体，以明显缓解后反复出现症状性发作为特征。微生物学上，UTIs主要为细菌性，以尿路致病性大肠杆菌占多数。
4 纳米技术赋能的UTI诊断
UTIs的常规诊断主要依赖尿液分析和培养方法，这些方法劳动密集、耗时且常受限于灵敏度有限、周转延迟和操作者依赖性。作为回应，最近的诊断创新越来越聚焦于纳米技术驱动的生物传感平台，能够直接从尿液样本中进行快速、灵敏和病原体特异性检测。多种纳米技术诊断平台已在UTI检测中展示显著进展，包括功能化ZnO纳米颗粒生物传感器、便携式细菌捕获纳米芯片结合表面增强拉曼散射（SERS）、磁性纳米颗粒生物传感器、金纳米颗粒（AuNPs）嵌入的便携式诊断设备、纸基诊断平台以及电化学纳米传感器等。总体而言，这些纳米技术赋能的诊断平台为传统UTI诊断提供了快速、灵敏和微创的替代方案，具有即时检测部署和早期感染分层的潜力。
5 UTIs的常规药物治疗
UTIs的药理学管理主要依据感染严重程度、致病病原体、患者特异性因素和区域抗菌耐药趋势。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）通过顺序抑制二氢叶酸还原酶和二氢蝶酸合酶发挥抑菌活性。呋喃妥因通过细菌黄素蛋白的细胞内还原产生反应性中间体，损伤DNA和核糖体蛋白。磷霉素不可逆抑制烯醇丙酮酰转移酶（MurA），保留对大肠杆菌、粪肠球菌和MDR菌株的疗效。氟喹诺酮类如环丙沙星抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。β-内酰胺类抗生素通过结合青霉素结合蛋白抑制细菌细胞壁合成。头孢曲松对PBPs显示高亲和力，常用于严重或复杂性UTIs。与传统抗生素和非纳米草药制剂相比，纳米赋能草药系统展现出独特的药代动力学和治疗优势。草药纳米颗粒实现控制和靶向释放、改善稳定性以及在降低剂量下增强生物功效，从而最小化全身毒性和改善治疗结果的可重复性。
6 用于UTI治疗的草药基纳米材料
纳米级UTI诊断的进展凸显了纳米医学不仅在检测而且在治疗上干预尿路发病机制的更广泛潜力。基于这些诊断精度，纳米赋能草药治疗代表了UTI管理的补充性和机制稳健的策略，特别是在抗菌耐药升级和反复感染的背景下。传统医学系统长期强调植物基制剂的治疗效用。草药纳米技术已转向生物学驱动和可持续的范式来制造先进的纳米结构。植物来源的植物化学物质包括黄酮类、酚类、萜类和生物碱作为有效的天然还原剂和封端配体。纳米工程化草药成分通过改善溶解度、保护不稳定植物化学物质免受酶降解、实现控制和靶向释放以及增强感染尿路上皮部位的组织水平积累，直接解决传统制剂的关键局限性。从治疗角度看，纳米赋能草药系统特别适合对抗MDR尿路病原体。纳米颗粒通过多靶点、非特异性机制发挥抗菌活性，本质上不易产生耐药性。草药基纳米制剂的临床和功能成功根本上取决于其制造的精确性和表征的严谨性。草药纳米颗粒（HNPs）通常范围为10至100 nm，整合植物化学功能与纳米级递送。HNPs抑制主要细菌外排系统，包括耐药-结节-分裂（RND）、主要易化子超家族（MFS）和ATP结合盒（ABC）转运蛋白。它们破坏已建立的生物膜并抑制群体感应信号如自诱导物-2（AI-2）和酰基高丝氨酸内酯（AHLs）的能力对尿路病原体特别相关。
6.1 ZnO基草药纳米材料
氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）因其内在抗菌、抗炎和细胞毒性活性而受到持续关注。美国食品药品监督管理局将其指定为公认安全（GRAS）材料进一步支持其转化相关性。草药介导的ZnO NPs通过收敛的分子事件抑制UTI相关尿路病原体。植物介导的ZnO NPs合成已成为一种生物相容性策略。多项研究利用不同药用植物合成ZnO NPs并评估其对UTI相关病原体的抗菌活性。总体而言，这些研究将ZnO NP抗菌活性归因于涉及Zn2?离子释放、与细菌膜的静电相互作用、细胞内ROS生成和对蛋白质和核酸的氧化损伤的协同机制。然而，大多数研究依赖体外试验，缺乏标准化MIC/MBC终点，省略生物膜特异性和细胞内储库模型，并提供有限的毒理学评估。
6.2 Cu/CuO基草药纳米材料
铜和氧化铜纳米颗粒（Cu/CuO NPs）因其氧化还原活性、高表面反应性和诱导微生物细胞氧化应激的能力而成为有效的抗菌纳米材料。草药来源的Cu/CuO NPs通过氧化还原驱动和离子介导的机制抑制UTI相关尿路病原体。表面Cu?/Cu?/Cu2?循环促进与细菌包膜的强静电相互作用，导致膜变薄、去极化和细胞内离子和核苷酸的快速泄漏。Cu2?释放通过从金属蛋白中置换Fe2?/Zn2?破坏细胞内金属稳态。在尿路致病性大肠杆菌和奇异变形杆菌中，CuO NPs抑制菌毛黏附素（fimA、fimH）、脲酶活性和群体感应途径。植物介导的Cu/CuO NPs合成通过将植物化学功能与纳米级铜整合，在保持抗菌效力的同时增强生物相容性。总体而言，Cu/CuO基草药纳米材料通过涉及细菌膜破坏、细胞内活性氧生成、铜离子释放和抑制病原体黏附的协调机制展现抗菌活性。
6.3 银基草药纳米材料
银纳米颗粒（AgNPs）仍然是研究最深入的抗菌纳米材料之一。草药来源的AgNPs通过整合的膜裂解、Ag?离子破坏、ROS氧化还原过载和毒力关闭消灭UTI尿路病原体。在尿路致病性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中，它们沉默fimH菌毛、LuxS群体感应信号和bcsA/pgaA EPS基因，瓦解尿路上皮/导管表面上的黏附和生物膜。植物化学封端确保稳定性、调节Ag?动力学和与化学同类物相比的低毒性。总体而言，现有证据表明草药介导的AgNPs始终显示优于亲本植物提取物和银盐的抗菌性能。尽管存在差距，银基草药纳米材料代表了UTI相关病原体最强大的纳米赋能抗菌平台之一。
6.4 姜酮基纳米颗粒
姜酮是姜的酚类成分，已成为与持续性铜绿假单胞菌感染相关的生物膜调节剂。Kumar等人证明姜酮通过抑制游泳、群游和 twitching 运动性抑制铜绿假单胞菌的关键毒力决定因素。与环丙沙星联合时，姜酮产生高度显著的协同抗生物膜效应。Sharma等人开发了姜酮纳米颗粒（Z-NPs）并在铜绿假单胞菌生物膜相关急性肾盂肾炎小鼠模型中评估其疗效。Z-NP给药显著减少肾脏和膀胱组织中的细菌负荷并减轻氧化和炎症损伤。总体而言，这些研究将姜酮及其纳米制剂定位为通过毒力抑制和炎症调节管理生物膜相关感染的有前景的药剂。
6.5 草药纳米凝胶
纳米凝胶已成为多功能、刺激响应性亲水平台，能够封装生物活性分子用于靶向递送。Kaur等人开发了负载蔓越莓（CRB）的纳米乳基凝胶（NBG）用于雌性大鼠UTI模型的阴道内递送。NBG显示58±1 nm的液滴尺寸并在5小时内展示快速、显著的大肠杆菌生长抑制。Tatiya等人将光果甘草配制为纳米乳基凝胶（NEIG）用于局部应用。Giri等人开发了结合印楝和姜黄提取物的纳米乳凝胶（NEG）。总体而言，这些研究表明草药纳米凝胶通过改善生物利用度、实现靶向递送和促进控制释放来增强抗菌和抗炎功效。
6.6 基于类脂质的草药纳米制剂
类脂质是非离子表面活性剂囊泡，能够稳定不稳定的植物化学物质、调节释放动力学和增强细菌细胞相互作用。Targhi等人工程化了包裹姜黄素-铜和姜黄素-银纳米复合物的类脂质体。与游离姜黄素和非 encapsulated 金属纳米颗粒相比，类脂质体制剂产生持续抗菌活性和优越的抗生物膜效应。Haddadian等人配制了负载硒纳米颗粒的类脂质体。Al-Enazi等人开发了负载黄连木果实提取物的Pluronic基类脂质体平台。上述研究表明类脂质体封装通过稳定草药活性成分、降低有效抑制浓度和实现持续暴露来持续改善抗菌功效。
6.7 草药基胶束
聚合物胶束代表一种纳米级递送平台，能够通过两亲性聚合物自发自组装成核-壳纳米结构来改善疏水性植物化学物质的尿路上皮渗透和局部保留。Wang等人开发了负载槲皮素的甲氧基聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）（MPEG-PCL）胶束并在大肠杆菌诱导的小鼠急性膀胱炎模型中评估其治疗性能。胶束封装增加槲皮素溶解度并产生窄分布纳米颗粒（~34 nm）。此外，共负载姜黄素和银纳米颗粒的聚合物胶束已展示对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌的协同抗菌功效。当前证据强调草药胶束系统的转化前景，特别是其优化的纳米级尺寸用于膀胱内给药。
6.8 草药基纳米纤维
复发性UTIs通常通过长期抗生素预防管理，这种做法加速抗菌耐药性并扰动宿主微生物组。在此背景下，超分子肽纳米纤维平台已成为UTI预防的独特免疫工程方法。PEG化纳米纤维设计用于舌下给药，增强肽稳定性、限制非特异性黏蛋白结合并延长黏膜停留。使用此策略，抗尿路致病性大肠杆菌（UPEC）疫苗产生稳健的体液反应，在全身和尿路内均可检测到。此外，负载姜黄素的纳米纤维作为舌下免疫治疗中的免疫调节佐剂进行了研究。总体而言，草药纳米纤维平台构成一类独特的UTI聚焦纳米治疗剂，其特征是能够调节黏膜免疫反应、保护常驻微生物群并诱导尿路局部抗原特异性抗体。
6.9 UTI中的刺激响应性草药纳米载体
刺激响应性草药纳米载体通过将植物化学递送与尿路内感染特异性理化和生化触发因素耦合，为UTI治疗提供精准驱动的方法。pH响应性系统利用与尿路病原体代谢和炎症细胞浸润相关的局部酸化来诱导载体溶胀或聚合物切割。酶响应性纳米载体设计为在细菌毒力因子如脲酶、蛋白酶或生物膜相关酶存在下降解。氧化还原响应性平台由发炎膀胱组织中升高的活性氧和氮物种激活。生物膜基质中富含胞外聚合物（EPS）代表复发性UTIs的中心屏障。通过将刺激触发释放与UTIs的病理微环境同步，这些智能草药纳米载体改善治疗精度、减少脱靶毒性并直接解决生物膜持续存在和复发问题。
7 用于UTI病理生理学的草药纳米颗粒
UTI发病机制反映了微生物毒力和宿主易感性的紧密耦合序列，由尿路病原体附着和侵入尿路上皮启动，最常见由尿路致病性大肠杆菌（UPEC）引起。针对这一背景，草药纳米颗粒系统提供机制整合的干预，解决UTI病理学的多个收敛驱动因素。植物化学物质的纳米制剂改善溶解度、稳定性和局部尿路上皮暴露。纳米颗粒赋能的递送进一步促进渗透到生物膜和细胞内生态位，破坏黏附依赖性定植并干扰毒力表达。然而，当前证据的批判性评估揭示了重要限制。为研究人员提供的可操作优先事项包括统一抗菌和抗生物膜终点、整合尿路上皮相关感染模型以及在开发早期纳入药代动力学-毒性分析。
8 纳米草药制剂的毒理学关注
尽管其治疗相关性不断扩大，纳米草药制剂需要严格的安全性分析。在泌尿学背景下，风险评估必须优先考虑肾脏处理、血液相容性和对尿路上皮和膀胱组织的直接影响。植物来源的植物化学物质如黄酮类、酚类、萜类和生物碱的整合为这些毒理学挑战提供了战略解决方案。这些生物活性化合物在合成过程中作为天然还原剂和封端剂，增强所得纳米颗粒的生物相容性和可生物降解性。
8.1 肾毒性
肾脏由于肾小球滤过、肾小管摄取和尿液排泄途径而构成纳米颗粒积累的主要器官。现有证据表明草药来源的纳米颗粒通常显示相对于无机或合成同类物减弱的肾毒性，归因于可生物降解基质和植物化学封端剂。然而，升高浓度、重复给药或延长循环可以压倒肾脏清除机制。
8.2 血液相容性
对于全身或膀胱内给药的纳米草药系统，血液相容性是转化可行性的关键决定因素。不良血液学相互作用如溶血、血小板活化或凝血障碍主要由表面电荷密度、颗粒尺寸和蛋白质冠形成驱动。有前景的是，大多数聚合物和脂质基纳米草药制剂显示可忽略的溶血活性和对凝血级联的最小干扰。
8.3 尿路上皮系统中的细胞毒性、生物相容性和清除
在尿路上皮和膀胱模型中的安全性评估是UTI治疗纳米草药系统的先决条件。这些制剂通常显示剂量依赖性细胞毒性，治疗浓度展示对尿路病原体或恶性细胞的选择性活性，同时保持健康尿路上皮活力。此外，这些纳米颗粒的清除机制对于防止长期组织保留至关重要。根据其尺寸和表面功能化，草药纳米颗粒主要通过肾脏滤过或通过膀胱自然再生周期中浅表尿路上皮细胞（伞细胞）的脱落消除。
8.4 体外和体内安全性评估
体外试验包括MTT、LDH泄漏和溶血测试一致报告纳米草药制剂在定义治疗窗口内良好的生物相容性特征。临床前动物研究通常支持纳米草药制剂的短期耐受性。然而，长期暴露、重复给药、生殖毒性和纳米生物积累的数据仍然稀少。毒代动力学和法规对齐研究的缺乏代表临床转化的主要障碍。
9 草药纳米材料的挑战和未来展望
尽管具有治疗潜力，草药纳米材料用于UTI管理的进展受到若干科学、技术和转化瓶颈的限制。主要限制源于植物成分固有化学异质性驱动的制剂复杂性。标准化过程由于植物来源、农业气候条件、收获阶段和提取方法学的变异性而仍然特别具有挑战性。草药纳米材料基制剂的稳定性和保质期代表额外的关键问题。纳米封装可能实质性地改变传统上被认为以粗提物形式安全的植物药的生物分布、代谢和毒性特征。监管障碍进一步复杂化此类产品的批准，主要是因为缺乏充分解决这些系统作为草药产品和纳米药物混合分类的协调框架。解决上述挑战需要整合纳米技术、植物化学、系统药理学和监管科学的跨学科方法。
10 结论
纳米结构递送系统通过改善 poorly 生物利用活性成分的增溶、稳定不稳定植物化学物质以及实现尿路内位点特异性和持续暴露，克服了传统疗法的关键药理学限制。在UTIs的背景下，草药纳米材料引入了机制独特的治疗范式，结合金属离子介导的毒性、ROS驱动的氧化失衡、膜去稳定化和干扰细菌应激反应和毒力途径，从而保留对多重耐药和生物膜形成尿路病原体的活性。与单靶点抗生素不同，这些系统对细菌生理施加多部位压力，降低耐药选择可能性，同时允许剂量减少和改善安全边际。然而，转化进展仍受制剂可重复性、储存和生理条件下的物理化学稳定性、可扩展绿色合成以及纳米-草药产品缺乏协调监管框架等挑战的限制。
