《Nutrients》：Nutritional Epigenetics Across the Female Lifespan: From Developmental Programming to Reproductive Health and Healthy Aging
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背景/目的：营养暴露可能通过代谢与表观遗传途径（包括DNA甲基化、染色质调控及非编码RNA）影响女性生殖健康。然而，关于营养—表观遗传直接介导生殖结局的证据仍存在异质性。本叙述性综述考察了营养、表观遗传调控与女性生殖健康之间的证据联系，涵盖发育编程、成年期生殖
背景/目的：营养暴露可能通过代谢与表观遗传途径（包括DNA甲基化、染色质调控及非编码RNA）影响女性生殖健康。然而，关于营养—表观遗传直接介导生殖结局的证据仍存在异质性。本叙述性综述考察了营养、表观遗传调控与女性生殖健康之间的证据联系，涵盖发育编程、成年期生殖功能、妊娠、生殖障碍及生殖衰老。方法：在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行了全面文献检索，以识别考察营养、代谢状态、表观遗传调控与女性生殖健康之间关系的实验性、流行病学和临床研究。对来自分子、动物和人体研究的证据进行了批判性综合，区分表观遗传关联与机制性介导证据。结果：营养与代谢暴露与参与卵巢及子宫内膜功能、胎盘发育和生殖衰老的表观遗传途径相关。实验证据支持营养反应性表观遗传调控，但在人体中关于表观遗传介导生殖结局的证据仍然有限。类似局限亦适用于主要生殖障碍和妊娠并发症。结论：营养表观遗传学提供了连接饮食、代谢与女性生殖健康的生物学上合理的框架，但在缺乏时间性和功能性验证的情况下，营养—表观遗传关联不应被解释为介导证据。需要将营养暴露与组织特异性表观基因组学及生殖结局相结合的纵向和干预性研究，方可将表观遗传学指导的生物标志物或个性化营养策略转化为临床实践。
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引言
遗传、环境、代谢与行为因素在整个生命周期中交互影响女性生殖健康。营养作为可改变的重要暴露因素，既提供代谢底物，也提供可影响基因调控与细胞功能的生物活性信号。除能量供给与营养素缺乏外，饮食暴露还可能影响调控生殖发育、卵巢功能、子宫内膜生理、胎盘形成及生殖衰老相关基因的分子通路。表观遗传调控可能介导部分环境与饮食暴露对基因表达的影响。DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、染色质重塑及调控性非编码RNA是在不改变DNA序列前提下调控基因活性的表观遗传机制，其动态性因生物学背景而异。参与一碳代谢的营养素（如叶酸、甲硫氨酸、胆碱及维生素B6、B12）可影响DNA与组蛋白甲基化所需甲基基团的可得性；脂肪酸、多酚及生物活性化合物亦可影响染色质调控与非编码RNA生成相关酶及信号通路。能量平衡改变及营养不良、营养过剩、肥胖或胰岛素抵抗相关代谢状态，也可能影响DNA与染色质修饰酶及表观遗传调控所处的细胞环境。女性生殖组织经历广泛而动态的细胞重塑，卵泡发育、卵母细胞成熟、子宫内膜周期化与蜕膜化、着床及胎盘发育均需严格同步且具时间特异性的基因表达模式。胎儿期与出生早期营养暴露可能通过发育编程产生影响，其后果在生殖生命后期才显现。妊娠是母体营养影响母体组织及胎儿—胎盘单元的另一关键窗口。向生殖衰老过渡伴随代谢、内分泌与分子层面的显著改变，包括表观遗传调控变化。营养不应被视为生殖衰老或子宫内膜异位症等复杂生殖障碍的主要原因，而应视为多因素过程中的修饰因素。营养与生殖结局的关联不应被解释为表观遗传介导的证据；在生殖障碍中检测到DNA甲基化、组蛋白标记或非编码RNA谱改变，亦不能确立营养病因学。论证营养—表观遗传关联需将明确的饮食暴露或代谢状态与特定表观遗传改变相联系，并最好将该改变与可测量的生殖功能或结局相联系。因此，评估这一快速发展的领域时，区分关联性发现与机制性证据至关重要。代谢组学、营养基因组学、表观基因组学及其他多组学方法的进展使这些关系可在更高分子分辨率下研究，有助于识别与特定表观遗传特征相关的营养暴露、阐明饮食反应的个体间差异，并评估分子生物标志物能否最终支持更个性化的营养策略。关键转化挑战包括表观遗传特征的组织特异性、动物与人体研究的差异、饮食暴露评估的异质性、时间变异性，以及确立因果关系和营养相关表观遗传改变持久性的困难。在此背景下，本叙述性综述以生命历程框架批判性考察连接饮食暴露与女性生殖健康表观遗传调控的分子与临床证据，重点关注DNA甲基化、组蛋白与染色质调控及非编码RNA，涉及膳食模式、能量与代谢状态、微量营养素、甲基供体营养素、脂肪酸及膳食生物活性化合物。本综述聚焦生殖医学与营养表观遗传学的交叉，强调从明确营养或代谢暴露到特定表观遗传改变、下游基因调控变化及可测量生殖结局的序列，区分仅展示该通路单个组分的研究与提供多步骤较直接证据的研究，以识别机制证据最强之处、尚未检验的关键环节，以及确立表观遗传机制是否参与营养相关生殖效应所需的实验与临床路径。
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文献检索策略
本叙述性综述旨在批判性综合营养、表观遗传调控与女性全生命周期生殖健康关系的证据，涵盖发育编程、卵巢与子宫内膜功能、生殖障碍、妊娠与胎盘健康及生殖衰老。检索于PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science进行，时间自建库至2026年9月23日。检索词将营养相关概念（如"饮食""膳食模式""母体营养""微量营养素""叶酸""胆碱""脂肪酸""肥胖""代谢状态"）与表观遗传术语（如"DNA甲基化""组蛋白修饰""染色质""microRNA""表观遗传"）组合，并按各章节补充生殖相关术语（如"卵母细胞""卵巢""子宫内膜""着床""多囊卵巢综合征""子宫内膜异位症""卵巢储备""早发性卵巢功能不全""胎盘""妊娠""绝经""生殖衰老"）。检索后按预设主题范围评估文献相关性，纳入涉及营养或代谢暴露与表观遗传调控和/或女性生殖结局的实验性、观察性及干预性研究；优先考虑同时检测明确营养或代谢暴露与生殖或胎盘组织表观遗传终点、尤其评估功能或临床结局的原始研究。动物与细胞研究在提供人体难以获得的机制信息时予以纳入。肥胖、胰岛素抵抗等代谢状况研究因不能仅归因于饮食而与特定饮食暴露研究分开考虑。相关综述用于背景化证据并通过参考文献筛选识别原始研究。作为叙述性综述，本文不估计合并效应，亦不提供对所有合格研究的穷尽系统评估；记录按与综述问题的相关性进行叙述性综合选择，未实施正式系统综述筛选或偏倚风险评估，故未前瞻性记录识别、筛选、排除及最终纳入的记录数。证据表中所选研究基于直接相关性及代表不同暴露、组织、研究设计和生殖状况而选取，属选择性总结而非检索文献的完整清单。证据按研究设计、暴露定义、组织与细胞类型、测量时点、功能与生殖结局可得性及与其他发现的一致性进行解读，特别关注研究是仅展示关联、将营养暴露与表观遗传改变相联系，还是提供该改变促成生殖表型的证据。人体干预研究及评估该通路多步骤的实验对机制解读尤具信息价值，观察性与临床前发现则在各自局限内评估，从而区分生物学上合理的机制与已确立的临床应用。
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表观基因组的营养调控：机制基础
营养可通过若干生物学上不同的途径影响表观遗传调控。膳食营养素可提供影响表观遗传酶（在此定义为在DNA或染色质上建立、去除或修饰调控标记的酶，包括DNA甲基转移酶与组蛋白修饰酶）活性的底物或辅因子；能量平衡与代谢状况亦可改变这些反应相关代谢物的可得性；营养暴露还可影响参与基因调控的非编码RNA。重要的是，营养素或代谢物可得性及酶活性的变化属上游生化效应，本身并非表观遗传改变。本综述中，营养对表观遗传调控的影响指与明确营养或代谢暴露相关的DNA甲基化、组蛋白或染色质状态或非编码RNA介导调控的可测量变化。代谢状态指与能量平衡、胰岛素敏感性、底物可得性及相关代谢功能有关的全身或细胞状况。表观遗传改变的生殖相关性取决于其是否影响下游基因调控并与可测量生殖功能或结局（如卵泡发育、卵母细胞能力、子宫内膜容受性、着床或妊娠结局）相联系，这些关系具背景依赖性，可随细胞类型、发育阶段、暴露持续时间及生理状态而变化。
3.1 一碳代谢与DNA甲基化
饮食与表观遗传调控最直接的分子联系之一涉及一碳代谢。叶酸、甲硫氨酸、胆碱、甜菜碱、核黄素及维生素B6、B12是叶酸与甲硫氨酸循环中的膳食底物与辅因子，这些通路调控S-腺苷同型半胱氨酸（SAH，甲基转移酶抑制剂）与S-腺苷甲硫氨酸（SAM，主要甲基供体）的可得性，故甲基化能力取决于一碳代谢的整体活性而非单一营养素。DNA甲基转移酶（DNMTs）利用SAM催化DNA甲基化，参与转录调控、基因组稳定性、基因组印记、X染色体失活及细胞身份维持。实验证据支持DNA甲基化的饮食敏感性，但人体研究因暴露、组织、发育阶段、遗传背景及分析方法而呈现更大异质性。该关系在配子发生与早期胚胎发育等表观遗传重编程剧烈时期尤为重要：生殖细胞发育过程中DNA甲基化模式被广泛擦除并以性别与发育阶段特异方式重建，同时伴随染色质重塑，从而建立生殖细胞身份与后续发育所需的表观遗传状态。
3.2 营养敏感性组蛋白修饰与染色质调控
许多组蛋白修饰酶需特定代谢底物或辅因子，其催化活性可随这些分子可得性变化。例如组蛋白乙酰转移酶需乙酰辅酶A（acetyl-CoA），sirtuin去乙酰化酶需烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），多种组蛋白去甲基化酶依赖α-酮戊二酸、铁或黄素腺嘌呤二核苷酸。这些底物或辅因子可得性变化可改变酶活性，但此类生化效应本身并非表观遗传改变；表观遗传效应要求随之出现可测量的组蛋白或染色质状态改变并影响基因调控。这些关系构成代谢表观遗传学（metaboloepigenetics）的基础，其描述细胞代谢与表观遗传调控的相互作用。然而，仅代谢物浓度或酶活性变化不足以确立营养介导的表观遗传效应，需有染色质或组蛋白标记相应改变的证据，并最好有功能相关的基因表达变化，在将实验结果外推至人体生殖组织时尤为如此。
3.3 营养对非编码RNA的影响
饮食暴露还可通过非编码RNA影响基因调控。microRNA（miRNA）是营养研究中研究最广泛的非编码RNA，主要通过与前体mRNA相互作用在转录后水平调控基因表达，导致mRNA降解或翻译抑制；长链非编码RNA（lncRNA）则可与DNA、RNA及蛋白质相互作用，影响转录、染色质组织及转录后调控。值得注意的是，非编码RNA介导的调控代表一种不一定需要先发生DNA甲基化改变的调控层，故只有在同一实验框架内直接证实DNA甲基化改变时，才应将其纳入此类机制通路。人体观察与干预研究报告了能量或脂肪摄入改变及植物性食物消费后特定miRNA的饮食反应性变化，但受影响的miRNA、调控方向及下游后果在不同干预与生物样本间存在差异。在生殖组织中，特定miRNA与lncRNA参与卵泡发育、卵母细胞成熟、子宫内膜功能、胚胎发育及胎盘生物学的调控网络。较直接的营养学例证来自INFAT研究：妊娠期n-3长链多不饱和脂肪酸干预与胎盘miRNA表达的胎儿性别依赖性改变相关，其中miR-99a呈干预反应性及性别二态性表达；生物信息学分析将mTOR、SLC7A5和SLC6A6鉴定为miR-99a的推定靶点，这些基因将观察到的调控改变与胎盘营养感知及氨基酸转运相联系——mTOR是核心营养感知调控因子，SLC7A5与SLC6A6分别编码L型氨基酸转运体1（LAT1）与牛磺酸转运体（TauT）。表达分析显示这些候选靶基因及其编码转运体呈干预与性别依赖性变化，干预还与母体及脐血浆中转运体相关底物色氨酸和牛磺酸浓度改变相关，而胎盘浓度未见显著改变。因此，这些发现提示母体脂肪酸暴露与胎盘miRNA调控、营养感知及氨基酸转运通路、循环氨基酸可得性变化之间存在潜在调控联系；但观察到的关系并不一致符合经典miRNA介导抑制所预期的miRNA—mRNA反向模式，原研究因此提出涉及转录与翻译控制的更复杂调控网络，预测的直接miRNA—mRNA相互作用尚需功能验证。亦有证据支持生殖组织中lncRNA的饮食反应性调控，但机制解析程度较miRNA更为有限：一项未成熟雌性小鼠实验研究发现，高脂喂养改变卵巢lncRNA转录组，与对照相比有295个lncRNA差异表达（63个上调、232个下调），同时208个卵巢mRNA改变提示卵巢转录网络更广泛的饮食相关变化；但该研究未对单个lncRNA—mRNA相互作用进行功能验证，亦未建立从特定lncRNA经其分子靶点到生化与生殖结局的完整序列。总体而言，特定miRNA或lncRNA参与生殖通路本身并不确立营养调控；更强的机制证据需将明确饮食暴露与特定调控RNA、其分子靶点或信号通路及随后可测量的生殖功能或结局相联系，而建立这一完整序列的证据仍有限，在人体生殖组织中尤为如此。
3.4 能量平衡、代谢状态与表观遗传调控
营养对表观基因组的影响超出单个食物或营养素。营养不良、慢性能量过剩、肥胖、胰岛素抵抗及相关代谢障碍可改变表观遗传调控所处的细胞内环境。这一区分将直接营养效应（膳食成分提供或修饰表观遗传机器的底物、辅因子或调控因子）与代谢介导效应（营养先改变全身或细胞代谢再影响表观遗传调控）区分开来。该区分尤为重要，因生殖组织对代谢状态敏感；但代谢功能障碍时内分泌信号、炎症、线粒体功能、氧化还原稳态及血管生理亦可能改变，故肥胖或胰岛素抵抗相关表观遗传改变不应自动归因于营养或假定其介导生殖功能障碍，确立这些关系需组织特异性分子与功能数据。
3.5 膳食生物活性化合物作为表观遗传调节剂
膳食生物活性化合物，尤其是多酚及其他植物化学物，亦被研究为潜在表观遗传调节剂。对白藜芦醇、姜黄素及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等化合物的实验研究报告了对DNMTs、组蛋白修饰酶、sirtuins及调控性RNA网络的影响，提示植物来源生物活性化合物的某些生物学效应可能涉及表观遗传机制。转化这些发现需谨慎：生物利用度、代谢、组织分布及肠道微生物转化影响体内暴露，而实验研究可能使用超出 habitual 膳食摄入可达到浓度的分离化合物；此外这些化合物具有多种代谢、信号、抗炎及抗氧化效应，可能独立于表观遗传调控。因此，将生理相关暴露与特定表观遗传改变、基因表达改变及可测量生殖功能或结局相联系的研究，为生殖应用提供最强证据。总体而言，饮食暴露可通过底物可得性、细胞代谢、染色质调控及非编码RNA的相互关联效应影响表观基因组，但证据强度从仅涉及该通路单个组分的关联到直接机制证据不等，故本综述始终将营养—表观遗传关联与证明表观遗传介导可测量生殖功能或结局的证据相区分。
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女性生殖健康的发育编程
健康与疾病发育起源（DOHaD）框架提出，敏感发育期的暴露可影响后期生理。母体与生命早期营养可能与女性生殖相关，因卵巢卵泡池在生殖成熟前形成，下丘脑—垂体—性腺轴亦在此期发育。表观遗传调控为早期暴露与后期功能之间提供潜在联系，但连接该通路所有步骤的证据在实验模型中最为充分。
4.1 围受孕期与产前营养编程
卵母细胞成熟、受精及早期胚胎发育涉及大量代谢与表观遗传重塑。小鼠中母体高脂喂养与早期胚胎代谢及DNA甲基化改变相关，包括α-酮戊二酸可得性及三羧酸循环代谢改变，但这些改变是否持续并影响后期女性生殖功能仍不明确。产前营养亦可能影响胎儿卵巢发育与中枢生殖通路。历史饥荒队列将严重产前营养不良与后期生殖性状相联系，但并发的营养缺乏、应激、感染、社会经济状况及产后暴露使解读复杂化。实验研究提供更受控的证据：母体饮食限制或营养过剩与雌性后代卵泡发育、卵巢储备、生殖成熟及内分泌功能改变相关，但这些结局本身并不确立表观遗传介导。母体高脂喂养此前与成年雌性大鼠后代的胎儿卵母细胞丢失及卵泡发育受损相关。一项较新的大鼠研究考察了所提出通路的多个步骤，发现妊娠及哺乳前后母体高脂喂养与原始卵泡减少、卵泡闭锁增加、性激素改变、Kiss1表达降低及卵巢与下丘脑中kisspeptin基因（Kiss1）启动子甲基化增加相关，同时报告白细胞介素-6（IL-6）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号改变及十一位易位甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）表达降低，而断奶后饮食正常化可减轻部分异常。分子与生殖结局的整合增强了机制证据，但这些发现并未确立Kiss1甲基化改变因果性介导所观察到的生殖结局。母体叶酸、维生素B12、胆碱、甜菜碱、脂肪酸及其他营养素亦被研究与发育性表观遗传变异的关系，但关于这些暴露变异引起持久表观遗传改变及随后女性后代生殖效应的证据仍有限，尤其考虑到暴露与结局之间间隔漫长。
4.2 产后生殖成熟、持久性与遗传
出生后生殖成熟在生长、能量可得性及代谢状态变化中持续。儿童期体成分与饮食状况与青春期时序相关，但遗传、内分泌、行为及社会经济因素使人体中表观遗传介导难以确立。实验模型中，妊娠或哺乳期母体高脂喂养与雌性后代青春期提前、动情周期改变及生育力受损相关，下丘脑Kiss1调控改变提供一种潜在分子联系。发育效应并非固定不变：断奶后饮食正常化及实验性操纵肠道微生物群可减轻母体高脂暴露后部分生殖或代谢异常。反之，生命后期检测到的表观遗传差异不能自动视为持久产前印记，年龄、激素状况、组织组成、疾病及后续暴露亦可塑造之。跨代遗传的主张尤需谨慎：妊娠雌性暴露时，其第一代（F1）胎儿及该胎儿内可能形成第二代的生殖细胞（F2）均可直接暴露，故妊娠期暴露在F1或F2后代中观察到的效应本身不证明跨代遗传，第三代（F3）才是首个无直接暴露的世代。确立持久性、可逆性或传递需在适当时期与世代追踪明确暴露、组织相关分子改变及生殖结局。
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成年女性生殖功能中的营养表观遗传学
卵巢与子宫内膜组织在育龄期经历增殖、分化与重塑的动态过程，与内分泌及代谢信号紧密相连。营养状态可通过营养敏感性调控机制直接或经全身代谢改变间接影响这些过程。尽管越来越多证据将营养、代谢健康与女性生育力相联系，但少有研究证明这些关联由特定表观遗传改变介导，在评估饮食与卵巢功能、卵母细胞能力及子宫内膜容受性关联时该区分尤为重要。
5.1 卵巢功能、卵泡发生与卵母细胞能力
卵泡发育依赖卵母细胞、颗粒细胞及其代谢环境间的通讯。营养与代谢状况可影响底物可得性、线粒体活性、氧化还原平衡、类固醇生成及细胞通讯，并可能与表观遗传调控相互作用。人体研究将膳食摄入及血液或卵泡液中饮食相关代谢物（包括叶酸、维生素B6、同型半胱氨酸及脂肪酸）与受精、胚胎发育或妊娠结局相联系。卵母细胞及颗粒/卵丘细胞在卵泡发生中亦经历DNA甲基化、染色质调控及非编码RNA表达改变，但少有同时测量饮食暴露、这些表观遗传改变与卵母细胞能力的人体研究。来自肥胖或胰岛素抵抗的证据不能仅归因于饮食，因这些状况亦改变内分泌、炎症与代谢通路。整合饮食评估、卵泡代谢物、颗粒/卵丘细胞或卵母细胞表观遗传谱及后续发育结局的研究，将有助于判断营养对卵泡的效应是否涉及表观遗传调控。
5.2 子宫内膜功能与着床
表观遗传调控参与子宫内膜周期化、蜕膜化及容受性所依赖的转录改变。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA参与这些过程。代谢状况亦可通过胰岛素信号、炎症、脂质代谢、线粒体功能及内分泌通路影响子宫内膜生理。将饮食暴露与人体子宫内膜表观遗传改变相联系的证据仍有限。尽管某些队列中饮食习惯与营养状态与着床及妊娠结局相关，但多数子宫内膜表观遗传研究集中于激素、发育或疾病相关通路，对明确饮食暴露的直接研究仍有限。需将饮食与代谢评估同子宫内膜分子分析及蜕膜化功能测量相结合的研究，以检验营养反应性表观遗传改变是否影响着床。
5.3 膳食模式、代谢健康与生育力
膳食模式因食物与营养素共同摄入而提供临床相关的营养考察方式。例如地中海式饮食包含纤维、不饱和脂肪、叶酸、其他微量营养素及植物来源生物活性化合物。在一项244名非肥胖女性接受首次体外受精（IVF）治疗的前瞻性队列中，较高地中海饮食依从性与35岁以下女性较高临床妊娠率及活产率相关，但与获卵数、受精、胚胎质量或着床无关。其他前瞻性队列报告了不同结果，包括一项意大利研究未发现与妊娠或活产的明确关联，另一项研究则发现可用胚胎增加。总体而言，改善辅助生殖技术（ART）结局的证据仍不一致。这些临床关联鲜少伴有表观遗传介导的证据。膳食模式与代谢健康可通过营养素可得性、内分泌与炎症信号、氧化还原平衡、血管功能及肠道微生物群影响生殖。即使干预同时改善分子与生殖指标，并发改变也不表明表观遗传重塑导致了生殖获益；需随时间测量饮食暴露、组织特异性表观遗传改变及后续结局的研究来检验该通路。
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女性生殖障碍中的营养表观遗传学
营养与代谢因素在多种女性生殖障碍中与表观遗传改变共存，但连接二者的证据因疾病而异。多囊卵巢综合征（PCOS）有相对更直接的证据将代谢状态或联合营养干预与表观遗传改变相联系；在子宫内膜异位症及卵巢储备减退（DOR）/早发性卵巢功能不全（POI）中，营养与表观遗传证据大多平行发展。
6.1 PCOS
PCOS因胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症及炎症可同时影响生殖功能与分子调控，为营养表观遗传学提供相关背景。颗粒细胞、脂肪组织、骨骼肌、血液及其他组织中已报告DNA甲基化与非编码RNA谱差异，但其模式随组织与基因组位点而异。饮食干预可改善代谢与内分泌结局，但多数未评估表观遗传终点，故疾病相关表观遗传差异不能仅归因于饮食，亦可能反映代谢紊乱、高雄激素血症或PCOS本身。一项人体研究中，PCOS女性亚组接受二甲双胍与低碳水化合物饮食3个月。治疗前报告同源盒A10（HOXA10）启动子甲基化较高及GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、溶质载体家族2成员4（SLC2A4）与HOXA10表达较低；治疗后HOXA10甲基化降低，而HOXA10、雌激素受体1（ESR1）、GAB1及SLC2A4表达升高。联合干预与小样本亚组使饮食效应无法与二甲双胍效应分离。该研究提示子宫内膜表观遗传模式可在治疗中改变，但未确立这些改变介导排卵、着床或生育力改善；需纳入组织特异性表观遗传与生殖结局的饮食干预研究来检验该可能性。
6.2 子宫内膜异位症
子宫内膜异位症涉及炎症、免疫、激素及代谢异常。在类固醇信号、炎症及子宫内膜功能相关通路中已报告DNA甲基化、染色质调控及非编码RNA谱改变。脂肪酸、纤维、微量营养素及植物来源生物活性化合物等饮食因素亦被研究与风险和症状的关系，但饮食干预结果不一致，且少有研究纳入表观遗传结局。饮食暴露通过表观遗传机制改变子宫内膜异位症的直接证据仍有限。饮食因素与实验性生物活性化合物可在表观遗传通路之外影响炎症、氧化还原稳态、雌激素代谢及细胞信号。需同时评估明确暴露、在位子宫内膜或异位病灶分子改变及相关临床结局的研究，以阐明表观遗传改变是否参与饮食效应。
6.3 DOR与POI
DOR与POI是涉及卵巢功能受损的临床不同状况。表观遗传改变已被牵涉颗粒细胞功能障碍、卵泡活动及卵巢衰老，而维生素D、omega-3脂肪酸、抗氧化化合物及膳食模式亦被研究与卵巢储备的关系。部分观察性研究将较高质量饮食与更有利的卵巢储备标志物相联系，但未确立营养通过表观遗传机制保护卵巢功能。少有研究将明确营养暴露与人体颗粒细胞或卵母细胞表观遗传改变及随后卵巢结局相联系。例如白藜芦醇在实验性POI模型中改善卵巢功能并影响氧化应激及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素机制靶点（PI3K/Akt/mTOR）信号，但未研究表观遗传机制。另有一项高脂/高糖饮食诱导的POI小鼠模型显示卵巢N6-甲基腺苷（m6A）甲基化及甲基转移酶样3（METTL3）表达增加，Beclin 1 mRNA的m6A修饰增加及颗粒细胞自噬改变。总体而言，PCOS中证据联系最直接，分子改变与饮食及药物联合干预同时被观察；对子宫内膜异位症与DOR/POI，在同一设计中测量饮食暴露、组织特异性表观遗传改变及生殖结局的研究仍是优先事项。
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妊娠与胎盘表观遗传编程
母体饮食在妊娠这一显著代谢适应期影响母体生理与胎盘功能。胎盘与营养表观遗传学尤为相关，因其整合母体营养与代谢信号，同时调控营养转运、内分泌信号、免疫相互作用、血管发育及胎儿生长。表观遗传调控可能参与胎盘对母体营养状况的反应，胎盘表观遗传谱对环境与代谢暴露敏感。
7.1 母体营养与胎盘表观基因组
母体饮食暴露可通过营养素可得性及宫内代谢环境改变影响胎盘表观遗传调控。参与甲基基团代谢的营养素（包括叶酸、胆碱、甲硫氨酸及维生素B6、B12）尤受关注。母体摄入或循环水平与胎盘及胎儿组织DNA甲基化模式相关，但发现因暴露时机、剂量、人群及基因组位点而异。膳食脂质干预（包括母体n-3长链多不饱和脂肪酸补充）亦与胎盘miRNA相关调控及营养转运通路改变相关，膳食生物活性化合物则被研究为胎盘分子调控的额外调节剂。将这些发现与胎盘功能或妊娠结局相联系的人体证据仍有限。胎盘含滋养层、基质、内皮及免疫细胞群体，其比例随妊娠期变化；因此，全胎盘组织中测量的表观遗传差异至少部分可能反映细胞组成差异而非特定细胞类型内的调控改变。采样位置、胎儿性别、孕龄、分娩方式及采集时机可引入进一步变异，在将DNA甲基化微小差异解读为营养编程证据时应考虑这些因素。
7.2 母体代谢状态与妊娠并发症
母体肥胖、胰岛素抵抗及妊娠期糖尿病（GDM）使胎盘暴露于改变的葡萄糖、脂质、激素及炎症条件。GDM中，全表观基因组及候选基因研究报告了参与代谢调控与胎盘发育位点（包括Wnt与钙黏蛋白信号通路）的差异胎盘DNA甲基化。母体血糖亦与特定胎盘基因甲基化相关，同时报告胎盘非编码RNA表达改变。这些发现将胎盘表观遗传变异与母体代谢环境相联系，但其功能意义仍不确定。母体肥胖研究报告了与无肥胖妊娠胎盘相比的胎盘DNA与RNA甲基化及DNA羟甲基化差异。部分位点（包括瘦素）在肥胖与GDM中均被牵涉，但发现随参与者特征、胎盘采样、分析方法及混杂调整而变化。肥胖与GDM是复杂代谢状况而非特定饮食暴露的测量，故胎盘表观遗传差异可能反映对高血糖、脂质改变、炎症或缺氧的反应，本身不能确立饮食病因或妊娠结局的表观遗传介导。子痫前期与胎儿生长受限亦涉及胎盘表观遗传异常，并伴随滋养层功能、血管发育、炎症及胎盘应激紊乱。尽管营养因素可能与这些状况风险相关，但饮食暴露通过特定胎盘表观遗传机制影响其结局的直接证据仍有限。
7.3 从胎盘表观遗传特征到妊娠与子代结局
营养相关胎盘表观遗传改变是否具有功能后果仍不确定。确立此类通路需将明确母体饮食暴露与胎盘表观遗传改变、基因表达或功能改变及相关妊娠结局相联系，少有研究评估所有步骤。微量营养素相关DNA甲基化差异已与出生体重相联系，母体代谢暴露相关甲基化差异已在参与脂质代谢、生长、营养处理及胎盘发育的基因中被识别，这些发现为功能研究确定候选通路。主要局限在于胎盘采样时机：多数人体研究检测分娩时组织，此时妊娠结局已知，当时检测到的表观遗传特征可能反映对母体营养的早期反应，但也可能是对胎儿生长、孕龄、GDM、子痫前期、治疗或其他妊娠相关因素的适应。因胎盘组织通常无法在妊娠期反复采样，确立这些改变的序列较为困难。该局限亦影响将胎盘特征用作母体暴露或子代后续健康生物标志物的提议：其跨人群与胎盘细胞类型的可重复性仍不确定，出生时检测到的关联不确立持久性或预测后期疾病。验证需随时间表征母体营养暴露并将胎盘分子分析与子代长期随访相结合的研究。
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生殖衰老与绝经中的营养表观遗传学
生殖衰老以卵巢卵泡池进行性耗竭、卵母细胞能力下降、内分泌功能改变及最终绝经为特征，这些变化与表观遗传调控及代谢的更广泛年龄相关改变并存。尽管饮食暴露通过特定表观遗传机制影响生殖衰老时机或生物学后果的直接证据仍有限，营养可通过调节代谢健康及参与细胞衰老的分子通路影响生殖衰老，故区分已确立的年龄相关表观遗传改变与直接联系营养状态的改变十分重要。
8.1 营养、表观遗传调控与卵巢衰老
DNA甲基化、染色质结构、组蛋白修饰及非编码RNA表达改变是卵母细胞及其支持体细胞中与卵巢衰老相关的分子改变。这些改变与氧化应激、线粒体功能障碍、代谢稳态受损及卵泡环境内细胞间通讯改变并存。饮食与代谢因素可影响卵巢衰老，因其中若干过程对营养状态敏感。实验研究支持营养状态与卵巢衰老的相互作用：动物模型中热量限制及营养感知通路调节与生殖衰老延迟及卵巢卵泡池保存相关；反之，慢性能量过剩与高脂饮食可能不利影响卵泡发育、卵母细胞质量及卵巢功能。表观遗传机制可能通过改变参与代谢、应激反应及细胞维持的染色质调控与基因表达模式促成这些效应；但确立表观遗传调控的主要介导作用具有挑战性，因代谢、内分泌、线粒体及炎症过程同时发生。膳食生物活性化合物对卵巢衰老的可能效应亦被研究。在实验模型研究的多种多酚与抗氧化化合物中，白藜芦醇因其对sirtuin相关及代谢通路的作用尤受关注；但这些化合物具有多种生物学效应，故卵巢功能改善不应在未直接证明功能相关表观遗传重塑的情况下被解读为表观遗传修饰证据。此外， habitual 膳食摄入获得的生物活性化合物量可能与实验研究剂量显著不同。人体证据相当有限：观察性研究将卵巢储备与生殖寿命指标同饮食质量及代谢健康相联系，但这些关联不确立表观遗传介导；将 habitual 膳食摄入或营养干预与人类卵母细胞或卵巢体细胞表观基因组分析跨生殖衰老相结合的研究仍有限。因此，尽管营养敏感性表观遗传通路是卵巢衰老生物学上合理的促成因素，其临床意义仍不确定。
8.2 营养、绝经与表观遗传衰老
绝经过渡涉及卵巢内分泌活动、体成分、胰岛素敏感性、脂质代谢、血管功能及炎症改变，这些变化为考察营养、代谢健康与表观遗传调控在生殖衰老中的相互作用提供重要背景。研究已将绝经状态与绝经年龄同DNA甲基化模式（包括表观遗传年龄加速指标）相联系。膳食模式、肥胖、微量营养素状态及代谢健康亦被研究与表观遗传年龄的关系。综合来看，这些发现提示全身与生殖衰老间可能存在联系，但未确立营养通过表观遗传机制影响绝经时机。饮食可影响伴随绝经的代谢状况：富含植物性食物、全谷物、不饱和脂肪及充足微量营养素的膳食模式与更有利的心脏代谢谱相关。这些模式与表观遗传变异间的任何关系可能反映饮食、肥胖、胰岛素敏感性、炎症及衰老的联合效应，使识别独特营养素特异性通路变得困难。将绝经过渡期饮食干预与表观遗传改变及随后生殖或临床结局相联系的直接证据仍有限。干预后表观遗传时钟改变本身不证明卵巢衰老减慢或生殖寿命延长；这些时钟最好视为研究工具而非预测生殖寿命或指导营养照护的验证工具。绝经期及之后良好营养的既定依据在于其对骨骼、心脏代谢及整体健康的贡献。为阐明任何额外表观遗传作用，前瞻性研究应随时间测量饮食暴露、代谢与生殖结局及表观遗传谱，以判断营养相关分子改变是先于还是仅伴随生殖衰老。
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营养基因组学、生物标志物与精准营养
将营养科学与基因组学、表观基因组学、转录组学、代谢组学及其他分子方法整合，可研究生殖对营养与代谢暴露反应的个体间差异。在生殖医学中，该方法有助于表征不同代谢表型、识别与营养暴露相关的分子特征，并为更个体化营养策略提供信息；但将人群水平关联转化为临床有用的精准营养仍处早期阶段。
9.1 营养表观遗传学的多组学方法
个体分子测量仅部分捕捉营养的生物学反应。表观遗传改变发生于涵盖遗传变异、转录、蛋白质活性、代谢及环境暴露的更广泛调控网络内，故将表观基因组数据与转录组及代谢组谱整合，有助于区分分子关联与潜在功能性生物学通路。该方法对生殖生物学尤具相关性，因同一营养暴露可依遗传背景、代谢表型、年龄、激素环境及生殖组织而引发不同反应。例如，将饮食评估与颗粒或卵丘细胞DNA甲基化及基因表达谱、卵泡液代谢组学及卵母细胞能力测量相结合，可更全面表征营养相关卵巢生物学；类似方法可将胎盘表观基因组与转录组谱同妊娠期收集的母体营养与代谢数据整合。多组学方法亦可增强机制推断：当暴露相关表观遗传改变伴随基因表达、相关代谢通路及可测量生殖功能或结局的相应变化时，生物学解读更具信息价值。然而，高维数据集带来样本量、多重检验、计算整合、组织特异性及可重复性方面的挑战，故多组学关联需独立验证并在可行时进行功能确认，方可解读为因果营养通路的证据。
9.2 生殖医学中的表观遗传生物标志物与精准营养
DNA甲基化模式与调控性RNA已被研究作为营养暴露、代谢健康、疾病易感性及生物学衰老的候选生物标志物。在生殖医学中，潜在应用包括评估胎盘对母体暴露的反应及卵巢或子宫内膜对营养与代谢状况的反应。此类测量可补充膳食问卷与循环营养素浓度，但其临床价值尚未证实。解读这些特征存在若干挑战：许多在外周血中测量，其与卵巢、子宫内膜或胎盘生物学的相关性不能假定；年龄、细胞组成、遗传变异、药物、吸烟及代谢状态亦可影响表观遗传谱，使特征难以特异性归因于营养。所需时间行为取决于预期用途：饮食干预反应标志物应能够改变，而长期暴露标志物则需足够稳定性。精准营养旨在评估饮食反应时考虑分子、代谢、生活方式及临床特征的个体差异。原则上，表观遗传数据可能有助于识别对干预有反应的通路或区分诊断相似但饮食改变反应不同的女性；这些数据能否超越常规临床与代谢测量改善预测或饮食决策尚未确立。因此，目前不支持常规表观遗传检测指导生育、妊娠或生殖衰老的营养。前瞻性饮食干预研究应结合标准化暴露评估、代谢表型分析、组织相关分子测量及有临床意义的生殖结局；候选生物标志物与预测模型亦需在独立、多样人群中验证，并关注其能否在实践中改善预测、分层或监测。
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当前局限与未来方向
女性生殖健康营养表观遗传学的主要挑战在于确定明确营养暴露是否以影响临床有意义生殖结局的方式改变表观遗传调控。多数研究仅展示该通路的一部分，以下局限解释了连接各环节仍困难的原因。
10.1 因果性、组织特异性与时间关系
多数人体证据仍为观察性，限制区分因果的能力。肥胖、胰岛素敏感性、体力活动、社会经济状况、用药及其他生活方式因素的变异常与营养暴露共存。当生殖障碍影响饮食行为或代谢状态时，反向因果亦可能。因此，与生殖功能障碍和营养状态均相关的表观遗传特征，不确立营养导致表观遗传改变或该改变介导生殖表型。另一困难是组织特异性：生殖过程依赖高度特化组织与细胞群体（如卵母细胞、颗粒与卵丘细胞、子宫内膜及胎盘），而多数人体表观遗传研究依赖外周血或其他易获取样本；循环细胞中检测到的表观遗传改变不能必然外推至这些生殖隔室。细胞异质性可显著影响生殖组织内分子谱，凸显细胞类型分辨方法的重要性。时间关系同样重要：表观遗传反应可短暂或持久，营养暴露效应可在胎儿发育、青春期、育龄期、妊娠及绝经期不同，横断面研究对此时间序列提供信息有限；纵向设计对确定营养暴露是否先于表观遗传改变及这些分子改变是否随后预测生殖功能至关重要。
10.2 异质性与方法学标准化
营养表观遗传研究在暴露评估、生物样本、分子平台及生殖终点方面差异显著。膳食摄入可用食物频率问卷、膳食回顾、补充剂记录、循环生物标志物或膳食模式评分评估，各捕捉营养暴露的不同方面；表观遗传评估同样异质，可包括候选基因分析、全表观基因组谱分析、非编码RNA测量及染色质调控分析。方法学异质性使研究间比较与重复复杂化。小样本量在高维表观基因组分析中尤为问题，因同时评估大量分子特征。不一致发现亦可能源于对细胞组成或相关混杂因素调整不足、标准化与生物信息学流程差异及多重检验校正不足。因此，营养评估、生物样本采集、分子分析、报告及生殖结局评估需更大标准化；应优先在独立人群中重复，尤其在特定表观遗传特征被提议为生物标志物或治疗靶点之前。可行时，研究应将表观遗传发现与基因表达及功能数据整合，而非仅依赖表观遗传关联。
10.3 未来研究与临床转化优先事项
未来研究应日益优先前瞻性与干预性设计而非横断面分析。使用饮食干预的研究最好收集基线及干预后测量、表征干预依从性与代谢反应、评估相关表观遗传改变，并确定这些分子改变是否先于生殖结局改善；此类设计将增强因果推断并有助于区分潜在介导因素与继发分子反应。在伦理与临床可行时，应优先生殖组织。辅助生殖提供有价值的研究环境，可收集卵泡液与颗粒或卵丘细胞，并结合卵巢反应、卵母细胞发育、胚胎能力、着床及妊娠结局的详细信息。子宫内膜采样同样可促进营养对着床与蜕膜化影响的研究，而胎盘研究将受益于细胞类型分辨的分子分析与母体营养及代谢暴露的全面纵向表征相结合。另一重要方向是多组学数据整合：将表观基因组测量与转录组、代谢组、蛋白质组及微生物组数据结合，有助于识别连接营养暴露与生殖结局的分子通路，并区分潜在功能调控与孤立分子关联。单细胞与空间方法可进一步增强对异质性生殖组织中细胞特异性营养暴露反应的理解。最后，研究应检验表观遗传数据是否在标准饮食、代谢及生殖评估之外提供临床有用信息。干预研究需确立分子改变是否先于并介导生殖结局改善，随后在生物标志物或分子指导的饮食建议用于临床实践前，在大型、多样、独立人群中验证。
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结论
营养表观遗传学为饮食与代谢暴露同女性全生命周期生殖健康之间提供了生物学上合理的联系。实验研究表明营养状况可影响生殖与胎盘组织中的表观遗传调控，但将特定饮食暴露、表观遗传改变与生殖结局相联系的人体证据仍有限。在生殖结局旁识别到表观遗传改变并不确立该改变介导营养效应。目前，表观遗传学指导的生物标志物与个性化饮食策略仍属研究目标，而非生殖照护的既定方法。
