综述：线粒体融合调控细胞可塑性、组织再生及疾病治疗的机制与策略

《Journal of Translational Medicine》：Mitochondrial fusion as a therapeutic target for regenerative medicine

　　

摘要

线粒体通过融合和分裂不断改变形状。这种动态行为现在被认为是细胞可塑性、存活和修复的关键调节因素。当融合功能受损时，线粒体会过度碎片化，细胞产生能量的效率降低，从而更容易受到损伤和应激因素的影响。而当融合功能正常时，线粒体会形成一个连接的网络，支持高效的能量产生、抗应激能力和细胞功能。本文综述了线粒体融合如何影响细胞可塑性和组织再生，以及融合功能的丧失如何导致疾病。首先，我们描述了线粒体外膜和内膜上的两组蛋白质如何协同作用驱动融合过程，以及它们如何受到局部信号调控及其与分裂蛋白之间的相互作用。接着，我们总结了研究表明融合功能丧失如何通过削弱细胞的能量产生和质量控制机制，进而引发衰老、遗传性线粒体疾病、神经退行性疾病和慢性炎症状态。同时，我们也强调了促进线粒体融合可以将细胞从短暂且易受损伤的状态恢复为更成熟、更具抗性的状态，从而改善干细胞和前体细胞的分化和功能，有利于组织修复和维持。基于这些发现，本文提出了三个主要的治疗方向：直接作用于融合蛋白的药物、调节控制融合的上游信号通路的方法，以及基于细胞的策略（如基因递送和线粒体移植）。临床前研究显示，增强线粒体融合功能可以在遗传性神经疾病、脑损伤、心脏和肾脏缺血以及肌肉骨骼退化等模型中改善治疗效果。值得注意的是，线粒体移植可能通过重建受损细胞中的健康、相互连接的线粒体网络来发挥作用，而不仅仅是增加线粒体的数量。最后，我们讨论了如何将针对融合功能的疗法与现有的再生技术（如干细胞治疗和生物材料）结合使用，以更有效地恢复组织结构和功能。