MASLD相关循环sEV激活胰腺星形细胞并损害胰岛素分泌

《Cell Communication and Signaling》：Circulating small extracellular vesicles activate pancreatic stellate cells and impair glucose-stimulated insulin secretion during MASLD

　　

摘要

背景

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2D）是共存的状况，它们会协同作用，加重肝脏和全身性的不良后果。循环中的小型细胞外囊泡（sEV）能引发多种细胞反应；然而，它们在MASLD进展过程中对胰岛素分泌的潜在影响仍不清楚。我们研究了MASLD相关sEV在激活胰腺星形细胞（PSCs）中的作用及其对胰岛素分泌的影响，从而揭示了代谢疾病中的器官间相互作用。

方法

C57BL6雄性小鼠被喂食普通饲料（CHD）或胆碱缺乏、氨基酸定义的高脂饮食（CDAAHFD），持续3周或9周。评估了肝脏和胰腺组织的代谢特征、形态学和功能变化。通过脂质组学分析了对血浆和循环sEV的特性，并评估了sEV对胰腺岛内PSCs激活和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）的影响。瘦小鼠接受了单次或重复注射MASLD相关循环sEV，以研究其对肝脏和胰腺的影响。对健康个体或MASLD患者的血浆sEV进行了脂质组学分析，并测试了它们激活人类PSCs的能力。通过蛋白质组学分析了PSCs衍生的分泌组，并将其应用于人类干细胞衍生的胰岛（SC-islets）。

结果

喂食CDAAHFD饮食的小鼠表现出肝脏损伤、胰岛炎症、PSCs激活以及富含活性脂质物种的循环sEV增加。体外实验中，CDAAHFD喂养小鼠的sEV被PSCs有效内化，并显示出激活的特征。同样，CDAAHFD喂养小鼠的sEV也被胰腺岛内化，从而降低了GSIS。单次体内注射后，sEV被肝脏和胰腺中的巨噬细胞内化；而重复注射则将巨噬细胞和PSCs招募到胰腺岛中，并降低了体外GSIS。MASLD患者还表现出血浆sEV水平升高，这些sEV在培养中能够激活人类PSCs。在这些条件下，来自激活PSCs的条件培养基会损害SC-islets中的GSIS。

结论

本研究提供了关于MASLD相关循环sEV在调节肝脏和胰腺生理学中作用的新见解，强调了它们对PSCs激活和GSIS受损的贡献。这些发现揭示了MASLD与2型糖尿病发展之间的潜在机制联系。

图形摘要