《Current Allergy and Asthma Reports》：Drug Allergy Pharmacogenetics: A Clinical Perspective
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综述目的：遗传变异既参与剂量相关的药物不良反应，也参与免疫介导的药物反应，但这两种风险形式位于基因组的不同区域。研究人员总结了执业变态反应学家和免疫学家需要了解的关于药物遗传学的知识，重点是人类白细胞抗原（HLA）相关的迟发型反应，并提出了一个将基因型与表型、
综述目的：遗传变异既参与剂量相关的药物不良反应，也参与免疫介导的药物反应，但这两种风险形式位于基因组的不同区域。研究人员总结了执业变态反应学家和免疫学家需要了解的关于药物遗传学的知识，重点是人类白细胞抗原（HLA）相关的迟发型反应，并提出了一个将基因型与表型、药物时间学和已建立的过敏检测相结合的框架。
近期发现：少数药物–HLA配对具有临床可操作性，处方前筛查已减少了阿巴卡韦超敏反应、卡马西平诱导的史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN），以及别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions, SCAR）在目标人群中的发生。较新的关联表明，单等位基因筛查会遗漏有风险的患者，并且主导风险等位基因本身具有人群依赖性。
总结：基因型最好用作风险修正因子和诊断辅助手段，而非独立检测。不完全的阳性预测值、阴性结果后的残余风险，以及发现队列中地理异质性人群的代表性不足，仍是其更广泛应用的主要障碍。
引言
药物遗传学指单个基因变异对药物反应的影响，而药物基因组学则考虑全基因组变异的贡献。在变态反应学和免疫学中，最具临床可操作性的例子是人类白细胞抗原（HLA）等位基因与迟发型T细胞介导药物反应之间的关联，这些关联已使处方前筛查成为可能，指导了更安全的药物选择，并阐明了免疫学机制。
药物不良反应历史上分为A型（可预测、剂量依赖，可通过药理学解释）和B型（不可预测、非剂量依赖，常为免疫性）。严重皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）和全身性大疱性固定性药疹（GBFDE），属于B型组。尽管个体罕见，但它们死亡率高，常导致慢性眼、皮肤和呼吸系统后遗症，住院费用与同等体表面积烧伤相当，这使得通过筛查进行预防成为一种高价值干预措施。
2026年EAACI立场文件用基于三个要素的命名法取代了这一二元定义：时间-形态学表型、机制性内型以及药物特征。速发型药物反应发生在给药后6小时内；迟发型反应发生在6小时后，涵盖迟发型发疹性皮疹、SJS/TEN、DRESS、AGEP、GBFDE、血清病样反应、血细胞减少症以及包括药物性肝损伤（DILI）在内的器官特异性反应。内型将药物抗原驱动型反应（药物修饰宿主蛋白产生抗原，可通过皮肤或体外测试证明致敏）与药物直接驱动型反应（药物非共价、可逆地结合免疫受体或炎症通路而不形成抗原）区分开来。在此命名法下，药物过敏指前者，药物超敏反应指后者，这两个术语不再互换。两个重要后果：表型并非内型的病理特征，相同的迟发型表型可由任何一种内型引起；药物直接驱动型内型的验证性测试基本不可用，因此通过排除法推断其参与，使得基因型成为该领域中少数客观数据点之一。
本综述总结了免疫介导药物反应的药物基因组学，重点是HLA相关的迟发型反应，并考虑了遗传信息的两种临床应用：暴露前的预测性风险评估，以及反应后在多个潜在致病药物中进行归因。
遗传风险在药物不良反应中的定位
遗传风险取决于所评估的反应类型。剂量依赖性药理效应和非靶向效应的变异集中在控制药物代谢动力学的基因中，包括代谢酶和转运体。免疫介导反应的变异定位于主要组织相容性复合体（MHC），因此大多数临床相关的药物过敏关联实际上是单一位点的HLA药物遗传学。
速发型反应，包括荨麻疹、血管性水肿和过敏反应，源于药物特异性IgE或通过包括MRGPRX2在内的受体直接的非IgE肥大细胞激活。在EAACI命名法中，IgE介导的反应是药物抗原驱动的，而MRGPRX2介导的激活、直接补体激活、COX-1抑制介导的反应和细胞因子释放反应是药物直接驱动的。目前这些内型均无经过验证的预测性遗传检测。MRGPRX2是研究最深入的候选基因，但个别变异罕见，效应方向各异，尚无前瞻性研究将基因型与床旁反应风险联系起来。与速发型反应最明确的遗传关联是II类而非肥大细胞相关的：儿童急性淋巴细胞白血病治疗中对天冬酰胺酶的超敏反应（包括过敏反应）与HLA-DRB1 * 07:01相关。β-内酰胺类、头孢菌素类和碘化造影剂也有报道，但其效应量远小于迟发型反应中的I类关联。
大多数免疫介导的药物反应是良性的皮肤发疹，可能是T细胞介导的，但在药物再激发时通常不可重现，且普遍缺乏强且一致复制的HLA或其他遗传关联。相比之下，严重的免疫介导药物不良反应，如SCAR和DILI，其特征是强大的药物特异性记忆T细胞反应，并且对于许多药物-表型组合，存在强烈的遗传关联，尤其是与HLA I类分子。
迟发型药物反应的临床表型
SCAR表型共享免疫介导的角质形成细胞损伤，但在分布、强度和时机上有所不同。SJS和TEN构成一个连续谱，由表皮脱离程度定义，通常在暴露后4-28天出现。DRESS发生在暴露后2-8周，表现为广泛发疹、面部水肿、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、非典型淋巴细胞增多、器官受累以及HHV-6、EBV或CMV的再激活。AGEP在数天内出现，表现为红斑基础上的多个小无菌性脓疱，伴有发热和中性粒细胞增多。GBFDE在固定的解剖部位复发，再次暴露时迅速起疱，累及显著体表面积。识别模仿者很重要，因为早期停用致病药物可改善预后。SCAR发病率因地区而异，主要由药物使用模式和HLA风险等位基因频率驱动。SCORTEN和ABCD-10用于预测SJS/TEN死亡率，RegiSCAR标准用于评分DRESS。
HLA相关免疫介导药物反应的免疫学机制
内质网氨基肽酶（ERAP1和ERAP2）在HLA装载前修剪前体肽，塑造呈现的肽库。I类分子几乎在所有有核细胞上表达，向CD8+T细胞呈递8-10个残基的肽。II类分子在专职抗原提呈细胞上表达，向CD4+T细胞呈递更长的外源性肽。HLA位点是人类基因组中最多态性的区域，这种多态性是迟发型药物反应及其祖先相关风险差异的主要遗传决定因素。
T细胞激活遵循三信号结构。信号1由肽-HLA复合物与T细胞受体结合传递；药物反应的特殊之处在于该复合物如何获得药物相关决定簇。在半抗原/前体半抗原模型中，药物共价结合自身蛋白，加工后作为真正的新肽呈递。在药理相互作用（p-i）模型中，药物非共价、可逆地结合HLA或TCR，无需抗原加工。在改变肽库模型中，药物非共价占据HLA裂隙，改变呈递的自身肽谱。半抗原和改变肽库机制产生抗原，因此是药物抗原驱动的，而p-i是药物直接驱动的。无论哪种机制创造配体，决定是否发生临床反应的大多数因素都发生在下游。携带风险等位基因仅决定了能否传递信号1；它不说明是否存在共刺激、何种细胞因子环境占主导、是否存在交叉反应性记忆，或者调节机制是否会遏制反应。效应亚群因表型而异：SJS/TEN由驻留效应记忆CD8+细胞毒性T细胞驱动；DRESS显示2型免疫极化；AGEP涉及Th17/Tc17反应；GBFDE由先前暴露部位的驻留记忆CD8+T细胞介导。
可操作的基因-药物关联
阿巴卡韦是唯一完成完整转化路径的药物-HLA关联。HLA-B*57:01携带与阿巴卡韦超敏反应强烈相关，PREDICT-1随机试验通过前瞻性筛查消除了免疫学确认的超敏反应，SHAPE研究证实了接近100%的阴性预测值。四个特征解释了为何阿巴卡韦成功转化：单一等位基因解释几乎所有风险；阴性预测值在不同祖先人群中近乎完全；决策是二元的且前瞻性的；存在有效的替代药物。
已建立的关联包括：卡马西平诱导的SJS/TEN与HLA-B15:02在东南亚人群中的关联；别嘌呤醇SCAR与HLA-B58:01的关联；万古霉素DRESS与HLA-A32:01的关联。新兴的人群特异性关联表明，主导风险等位基因是人群依赖性的。复方新诺明（Co-trimoxazole）最尖锐地说明了可转移性问题：在东南亚人群中鉴定出的风险等位基因在美国和南非的判定队列中罕见或不存，而是发现了其他等位基因，但这些等位基因共享肽结合特异性。别嘌呤醇在一个国家内部也提出了类似观点：在美国队列中，HLA-B58:01被复制，但超过三分之一的病例未携带该等位基因，而HLA-A*34:02作为一个独立风险因素出现。
药物性肝损伤（DILI）的HLA关联已得到充分描述，通常是II类，并且常与同种药物引起的SCAR不同。由于DRESS本身经常累及肝脏，DRESS和DILI之间的界限并非绝对。
HLA是必要的但不充分的。阳性预测值范围从低于1%到55%，因此大多数携带者在暴露于药物后从未发生反应，并且反应也发生在不携带被测等位基因的患者中。阴性结果应狭义理解，除非在特定人群中完成了关联和/或复制研究。
超越HLA与免疫基因组学
并非所有SCAR的遗传风险都位于MHC内。苯妥英相关的SJS/TEN和DRESS与功能降低的CYP2C9变异相关，独立于HLA-B*15:02。奈韦拉平最清晰地分离了这两种贡献：慢代谢型CYP2B6基因型提高血浆浓度，与肝毒性和皮肤反应相关，而HLA携带决定了哪种表型发展。
基因型作为辅助诊断测试
同一药物-HLA关联服务于两个临床目的：前瞻性地在处方前筛查患者，以及在反应发生后帮助归因。对于诊断用途，阴性结果仅通过阴性似然比的大小降低归因的后验概率，并不排除一种药物。在实践中，应将阳性基因型传达为风险增加而非确定性的证据，将阴性基因型传达为风险降低但非免责的证据。风险预测将需要多因素模型而非单等位基因检测。
