强化药学监护对比常规治疗对成人血液肿瘤患者抗真菌药物用药安全的影响：一项前瞻性多中心前后对照研究（MAAMy）

《Infectious Diseases and Therapy》：Intensive Pharmaceutical versus Routine Care on Antifungal Drug Therapy Safety in Adult Hematology–Oncology Patients: A Prospective Multicenter Pre–Post Study (MAAMy)

目的：侵袭性真菌病（IFDs）与血液肿瘤患者的高死亡率密切相关。然而，不合理的抗真菌药物使用仍然普遍存在。因此，本研究探讨了独立于抗真菌药物管理计划的强化药学监护对接受全身性抗真菌药物的血液肿瘤患者的用药安全及患者相关预后的影响。 方法：在德国三家三级教学医院的血液肿瘤普通病房中，对接受全身性抗真菌药物的成年患者开展了一项前瞻性前后对照研究，包括为期12个月的常规治疗观察阶段（OPh）和为期12个月的强化药学监护咨询阶段（CPh）。CPh干预措施包括病房药师审核抗真菌处方并分发总结合理抗真菌处方要点的小卡片。主要终点为每例患者未解决的全身性抗真菌药物相关问题（DRPAF，即用药错误和副作用）以及全身性抗真菌药物的用药适宜性指数（MAIAF）。次要终点包括研究病房内IFD相关死亡、重症监护室（ICU）入院以及抗癌治疗延迟。 结果：OPh纳入158例患者，CPh纳入151例患者，因多次住院分别产生273例次和270例次患者病例。与OPh相比，CPh中每例患者未解决的DRPAF和MAIAF均显著降低[中位数（IQR），校正回归系数B（95% CI）：0（0–1）对比1（0–2），?0.923（?1.160至?0.686），P < 0.001；0（0–0）对比2（0–2），?1.125（?1.398至?0.853），P < 0.001]。OPh中有180份（47.5%）抗真菌处方被评定为不合理，而CPh中仅为66份（16.6%）（P < 0.001）。对于IFD相关死亡、ICU入院或抗癌治疗延迟构成的复合终点，其比值比为0.407（95% CI 0.140–1.181，P = 0.098），CPh中这些事件的发生几率数值上更低。 结论：强化药学监护显著改善了抗真菌药物治疗的安全性，并对患者相关预后显示出有益影响，支持其在临床实践中的推广应用。 试验注册：DRKS.de，DRKS00022878。

研究背景与现存问题

侵袭性真菌病（IFDs）是血液肿瘤患者常见的严重并发症，尽管诊断和治疗手段不断进步，但其死亡率依然居高不下。此外，IFDs还常导致化疗延迟、住院时间延长及医疗费用增加，凸显了合理优化抗真菌药物使用的必要性。然而，多项研究报告指出，抗真菌治疗中的用药错误和不合理处方现象十分普遍，尤其在药物选择错误、剂量失误（包括缺乏唑类抗真菌药物的治疗药物监测（TDM））以及药物相互作用（DDIs）方面问题突出。临床上显著的DDIs在接受抗真菌药物的患者中发生率可高达84.7%，尤其涉及唑类药物。临床药师因其在药代动力学和药效学方面的专业知识，被视为优化抗真菌用药的关键成员。以往研究虽证实了药师主导干预的积极效果，但大多聚焦于改善念珠菌血症治疗、在单一医院进行，或是作为更广泛的抗真菌管理（AFS）或抗菌药物管理计划的一部分。因此，临床药师对抗真菌药物用药安全的独立贡献尚不明确。这一知识空白在那些因财力和人力资源限制而无法建立多学科AFS项目，但又迫切需要改进抗真菌合理处方的医疗机构中尤为突出。为此，本研究旨在评估独立于专门AFS项目的强化药学监护是否能改善接受全身性抗真菌药物的血液肿瘤住院患者的用药安全及患者相关预后。

研究方法概述

这是一项在德国三家三级教学医院的八个血液肿瘤普通病房开展的前瞻性质量改进研究。研究采用前后对照设计，包含为期12个月的常规治疗观察阶段（OPh，2021年4月至2022年3月）和为期12个月的强化药学监护咨询阶段（CPh，2022年7月至2023年6月）。主要技术方法包括：（1）病房药师支持：CPh期间，临床药师每周一至周五审核抗真菌处方，针对适应症、药物选择、剂量、DDIs及副作用等方面进行评估，并向处方医生提供符合当地和国家指南的具体建议。（2）教育性口袋卡：制作并分发了总结合理抗真菌处方指南推荐的口袋卡，内容包括常见IFDs预防和治疗的临床路径、剂量信息、DDIs、副作用及TDM建议。（3）标准化评估工具：主要终点采用未解决的系统性抗真菌药物相关问题（DRP_AF，依据PCNE分类V 9.1）和系统性抗真菌药物的用药适宜性指数（MAI_AF，改编自原始MAI，排除“成本”标准后含9项指标，评分范围0–17分/药）进行评估。统计方法包括线性混合效应模型和广义线性混合效应模型，以校正患者重复住院产生的组内相关性。

研究结果

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  研究人群：共筛查395例患者，最终纳入OPh 158例（273例次）和CPh 151例（270例次）。两组患者在基线特征上基本均衡，仅OPh组确诊IFD的比例更高。CPh中艾沙康唑的使用频率显著高于OPh（23.4% vs. 14.2%）。
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  主要研究终点：
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    未解决的DRP_AF：CPh每例患者病例的未解决DRP_AF数量显著低于OPh[中位数（IQR）：0（0–1） vs. 1（0–2）；校正回归系数B（95% CI）：?0.923（?1.160至?0.686），P < 0.001]。
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    MAI_AF：CPh每例患者病例的MAI_AF评分也显著低于OPh[中位数（IQR）：0（0–0） vs. 2（0–2）；校正回归系数B（95% CI）：?1.125（?1.398至?0.853），P < 0.001]。OPh中47.5%的抗真菌处方被评定为不合理，而CPh中仅为16.6%（P < 0.001）。
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    DRP_AF的主要原因为DDIs和监测不足（尤其是唑类TDM不足）。CPh中所有风险类别的未解决DDIs均减少，其中“应避免的药物组合”（如唑类与长春碱类）下降尤为显著。CPh中必要的TDM执行率显著提高，对伏立康唑血药浓度异常的病例均进行了剂量调整或更换药物，而OPh中无任何调整。药师提出的284条建议中，91.5%被医生接受，86.3%得到实施。
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  次要研究终点：
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    CPh中，IFD相关死亡、ICU入院和抗癌治疗延迟的发生率在数值上均低于OPh，但差异未达到统计学显著性。将这三者作为复合终点分析时，CPh的优势趋势更为明显[OR（95% CI）：0.407（0.140–1.181），P = 0.098]。
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    TDM在CPh期间在所有研究中心对所有唑类药物均更频繁地执行。CPh中所有12例伏立康唑谷浓度异常的患者均接受了剂量调整或换药，而OPh中12例异常患者均未进行调整。
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  治疗反应与28天死亡率：
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    在侵袭性曲霉病（IA）患者中，经混杂因素校正后，CPh组在治疗启动后28–56天[校正OR（95% CI）：3.653（1.012–13.186），P = 0.048]和57–98天[校正OR（95% CI）：4.384（1.063–18.084），P = 0.041]获得成功治疗反应的几率显著高于OPh组。
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    CPh组的28天死亡率（3.5%）低于OPh组（7.3%），但差异无统计学意义。

讨论与结论总结

讨论部分指出，这是首个前瞻性多中心研究，证明独立于专门AFS项目的强化现场药学监护能显著改善接受全身性抗真菌药物的血液肿瘤住院患者的用药安全性，并对患者相关预后带来潜在益处。该措施获得了医生的高度认可，并全面提高了抗真菌处方的合理性。研究中不合理处方主要归因于DDIs而非适应症或药物选择错误，这与其他研究不同，可能与研究者使用了多个数据库进行更全面的DDIs评估有关。强化药学监护有效解决了TDM实施的障碍，使TDM执行率显著提高，并确保了异常血药浓度的及时处理。虽然28天死亡率和IFD相关死亡在CPh中数值较低但未达统计学意义，这可能与研究纳入的危重患者较少、基线死亡率低有关。值得注意的是，IA患者治疗反应率的显著提高进一步支持了强化药学监护的潜在获益。研究也存在局限性，如结果可能不适用于其他专科或ICU患者、存在残余偏倚风险、次要终点事件数少导致统计效能不足等。

研究结论：这项质量改进研究的结果表明，独立于专门AFS项目的强化药学监护与抗真菌药物用药安全的显著改善以及对患者相关预后的潜在益处相关联。然而，与适应症相关的用药错误可能需要多学科团队来解决。未来研究应在更广泛的患者群体中验证并扩展这些发现。