综合多组学分析揭示了一个空间有序的GPNMB?单核细胞衍生的巨噬细胞-NAMPT轴，该轴驱动Th17细胞的活化以及胆汁淤积性肝病中的纤维化重塑过程

《Inflammation Research》：Integrative multi-omic profiling reveals a spatially organized GPNMB? monocyte-derived macrophage–NAMPT axis driving Th17 activation and fibrotic remodeling in cholestatic liver disease

【字体：大中小】 时间：2026年11月14日 来源：Inflammation Research 6.2

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　　摘要背景原发性硬化性胆管炎（PSC）的特征是慢性胆汁淤积、胆管炎症损伤和进行性肝纤维化。然而，其炎症-纤维化微环境的空间组织结构和关键调控机制仍不清楚。方法我们整合了大规模的单细胞和空间转录组数据集，构建了PSC的细胞和空间图谱，并纳入了多个慢性纤维化肝病队列进行跨疾病比较。进一

摘要

背景

原发性硬化性胆管炎（PSC）的特征是慢性胆汁淤积、胆管炎症损伤和进行性肝纤维化。然而，其炎症-纤维化微环境的空间组织结构和关键调控机制仍不清楚。

方法

我们整合了大规模的单细胞和空间转录组数据集，构建了PSC的细胞和空间图谱，并纳入了多个慢性纤维化肝病队列进行跨疾病比较。进一步通过体外和体内实验评估了关键的巨噬细胞-T细胞相互作用和调控机制。

结果

PSC肝组织显示出肝细胞数量减少、免疫细胞和间质细胞数量增多，以及在损伤核心和边缘区域形成了高度纤维化的微环境。在多种慢性肝病中均可检测到GPNMB⁺单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs），但PSC来源的GPNMB⁺ MDMs表现出更强的抗原处理能力和MHC II类介导的抗原呈递功能。空间分析进一步表明，GPNMB⁺ MDMs与PSC病变中的抗原呈递、T细胞相关过程以及细胞外基质重塑有关。在机制上，GPNMB⁺ MDMs通过NAMPT介导的旁分泌信号传导促进Th17样T细胞的炎症激活和SLC7A5相关的代谢重塑。体外和体内实验支持NAMPT在胆汁淤积性肝损伤和纤维化重塑中的作用，同时HMGA1被确定为GPNMB⁺ MDM状态的潜在上游调节因子。

结论

本研究发现了PSC中的HMGA1–NAMPT–Th17样T细胞–SLC7A5轴，为胆汁淤积性肝纤维化提供了新的见解，并提出了潜在的治疗靶点。

背景

原发性硬化性胆管炎（PSC）的特征是慢性胆汁淤积、胆管炎症损伤和进行性肝纤维化。然而，其炎症-纤维化微环境的空间组织结构和关键调控机制仍不清楚。

方法

我们整合了大规模的单细胞和空间转录组数据集，构建了PSC的细胞和空间图谱，并纳入了多个慢性纤维化肝病队列进行跨疾病比较。进一步通过体外和体内实验评估了关键的巨噬细胞-T细胞相互作用和调控机制。

结果

PSC肝组织显示出肝细胞数量减少、免疫细胞和间质细胞数量增多，以及在损伤核心和边缘区域形成了高度纤维化的微环境。在多种慢性肝病中均可检测到GPNMB⁺单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs），但PSC来源的GPNMB⁺ MDMs表现出更强的抗原处理能力和MHC II类介导的抗原呈递功能。空间分析进一步表明，GPNMB⁺ MDMs与PSC病变中的抗原呈递、T细胞相关过程以及细胞外基质重塑有关。在机制上，GPNMB⁺ MDMs通过NAMPT介导的旁分泌信号传导促进Th17样T细胞的炎症激活和SLC7A5相关的代谢重塑。体外和体内实验支持NAMPT在胆汁淤积性肝损伤和纤维化重塑中的作用，同时HMGA1被确定为GPNMB⁺ MDM状态的潜在上游调节因子。