《Molecular Biomedicine》：Osteoarthritis: epidemiology, risk factors, molecular pathogenesis, therapeutic progress, and future perspectives
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骨关节炎（OA）是一种异质性全关节疾病，也是全球范围内疼痛与失能的主要原因。其发生与进展反映衰老、遗传易感性、机械应力、炎症及代谢功能障碍之间复杂的相互作用。本综述整合了关于OA流行病学、危险因素、分子发病机制及治疗进展的现有认识，并特别关注脂质代谢作为关节稳
骨关节炎（OA）是一种异质性全关节疾病，也是全球范围内疼痛与失能的主要原因。其发生与进展反映衰老、遗传易感性、机械应力、炎症及代谢功能障碍之间复杂的相互作用。本综述整合了关于OA流行病学、危险因素、分子发病机制及治疗进展的现有认识，并特别关注脂质代谢作为关节稳态新兴调控因素的作用。研究提出"脂质代谢编码"这一概念框架，用以描述脂质来源底物与信号如何在特定情境下被处理，进而影响细胞身份、应激反应及组织间通讯。脂肪酸代谢改变、从头脂肪生成、脂滴周转、胆固醇处理及翻译后修饰可能参与软骨退变与全关节病理过程。研究进一步讨论了四种相互重叠、可能具有阶段依赖性的脂质相关内型（endotype），并将其视为可检验的模型而非已确立的临床分类。尽管实验证据已识别出有前景的代谢靶点，但其在人类OA中的因果相关性与治疗价值仍未完全明确。将纵向临床数据与空间多组学及功能验证相结合，或可阐明上述机制，并支持开发更具精准靶向性的疾病修饰疗法（DMT）。
引言与流行病学及临床异质性
OA是最常见的关节炎类型，也是全球慢性疼痛、功能受损与活动能力丧失的主要原因。2020年全球约5.95亿人患病，占全球人口7.6%，绝对病例数较1990年增长132.2%；30岁以上成人患病率约14.8%。据预测，至2050年膝、髋、手及其他部位OA病例数将较2020年增加约49%—95%，膝OA仍为最大贡献者，全球患病人数预计超过6亿。OA不再被视为单纯的机械性"磨损"与软骨退变，而是累及关节软骨、滑膜、软骨下骨、半月板、韧带、关节周围组织及局部免疫与代谢微环境的全关节多因素疾病。肥胖与OA的关联亦见于非负重关节，提示除机械负荷外尚存在系统性生物学机制。
年龄是最强的患病决定因素之一，但其效应并非线性；衰老伴随软骨基质完整性、细胞衰老、线粒体功能、炎症调控与组织修复能力的变化。性别亦是异质性的重要来源，全球约60%的OA患者为女性，且中年后差异更为显著；但性别差异具有关节与表型依赖性，影像学髋OA在某些人群中男性更多，而症状性髋OA常以女性更多。这些差异可能涉及关节解剖、力线、肌力、体成分、激素状态、遗传、疼痛处理与就医行为等多重机制。解剖部位亦影响疾病分布，膝OA全球最常见，其次为手OA，髋OA占比较小，但各部位相对贡献存在地域差异。
临床层面，患者在疼痛程度、功能损害、结构进展速度、受累组织、共病及治疗反应上差异显著，即使影像学严重度相近亦然。表型（phenotype）基于症状、影像、部位、肥胖、炎症等可识别特征；内型（endotype）旨在识别驱动表型的潜在生物学机制，与治疗选择更为直接相关。已提出的OA内型包括炎症型、代谢型、生物力学或损伤相关型、衰老/衰老相关型、骨重塑型及低修复型，但定义不一且常相互重叠。目前尚无分子内型分类经过充分标准化或前瞻性验证以用于常规临床决策。单细胞研究显示OA软骨并非均一的退变软骨细胞群，而是包含炎症性、前肥大性、肥大性、纤维软骨样等多种疾病相关细胞状态，其丰度与空间分布随组织区域和疾病情境而异；但细胞状态异质性不等同于临床验证的内型。
危险因素与疾病启动
OA由内在易感性与叠加的机械、代谢及炎症应激相互作用所致。衰老关节表现为基质修复能力下降、线粒体功能障碍、蛋白稳态受损及对衰老相关与炎症反应的易感性增加。OA为复杂多基因疾病，影响骨骼发育、细胞外基质稳态、信号传导与组织修复的变异与衰老及环境暴露相互作用，可部分解释相似外源应激导致不同疾病轨迹。
机械负荷对正常关节稳态必不可少，相关风险在于负荷的幅度、分布、持续时间或恢复异常。力线不良、不稳、半月板功能障碍、骨形态改变、肌无力及重复性职业负荷可重新分布关节面应力并促发局灶性组织应激；关节损伤是重要启动事件。机械损伤亦具生物学后果，基质破坏改变滑液、软骨与软骨下骨间的溶质转运，异常机械应力可改变软骨细胞代谢与脂质处理，并报道可增加脂质处理基因表达、损害微管依赖的脂滴转运。
肥胖是尤其膝OA最明确的可调控危险因素，其效应不能仅由机械负荷解释。脂肪组织释放游离脂肪酸、脂肪因子、细胞因子等介质影响软骨、滑膜、软骨下骨与疼痛通路。2型糖尿病及代谢综合征其他特征可通过高血糖、氧化应激、线粒体代谢改变与炎症消退受损增加OA易感性；血脂异常亦与OA相关，但循环血脂指标并不能一致预测软骨丢失、滑膜炎、疼痛或结构进展，提示单纯血清脂质浓度不足以界定脂质相关OA，局部脂质组成与组织特异性处理可能更具信息价值，如滑液脂质谱、软骨脂质组学、脂肪酸代谢、胆固醇外流及脂滴周转的改变。
低度炎症是OA的交叉性放大因素而非单一疾病特异性触发因素。衰老、肥胖、代谢功能障碍与损伤可促进滑膜活化、巨噬细胞浸润与细胞因子产生，降低组织韧性并增强基质分解代谢；炎症消退受损亦参与其中，如高血糖相关CD11b乳酰化与巨噬细胞胞葬作用缺陷及持续性滑膜炎相关。生活方式因素主要通过体重、肌肉功能、机械暴露与系统代谢改变风险；膳食脂质组成亦可能重要，棕榈酸可促进内质网应激与炎症性软骨反应，油酸则可减轻棕榈酸诱导的线粒体功能障碍，但许多生活方式关联仍为观察性或临床前证据，不应解读为确定性病因。
各主要危险因素通过共享通路汇聚：机械损伤可增加基质通透性与细胞应激，炎症介质可增强脂质摄取与分解代谢信号，系统性代谢疾病可提供持续底物与信号进一步改变局部关节代谢。实验系统中游离脂肪酸与IL-1β均可促进脂滴积聚且联合作用更强，高脂饮食与手术诱导OA可协同加重脂质沉积与结构损伤。上述观察支持多打击模型：内在易感性决定损伤阈值，相互作用的机械、代谢与炎症应激决定是否跨越该阈值，不同危险因素组合可经不同分子路径汇聚为相似临床表型。
全关节视角下的分子发病机制
OA以多组织协同的病理性重塑为特征，而非孤立性软骨衰竭。软骨降解、滑膜炎、软骨下骨重塑、骨软骨通讯改变及半月板与关节周围软组织病理通过共享的机械、炎症与代谢网络相互关联，一旦相互强化，初始适应性反应可演变为持续性全关节功能障碍。
关节软骨依赖高度特化的软骨细胞维持富含II型胶原与聚集蛋白聚糖的细胞外基质。健康软骨中SOX9中心转录程序维持软骨细胞身份并支持基质合成；OA通过降低合成代谢活性、增加基质金属蛋白酶与聚集蛋白聚糖酶等基质降解酶打破该平衡，导致蛋白聚糖丢失、胶原网络破坏与生物力学功能受损。软骨细胞功能障碍不限于分解代谢增强，单细胞与分子研究显示OA软骨含炎症性、前肥大性、肥大性、纤维软骨样等疾病相关状态；RUNX2、COL10A1、MMP13相关肥大程序的再激活与SOX9等基质维持调控因子的丢失，反映稳定关节软骨细胞表型的进行性侵蚀，降低修复能力并增强对炎症与机械应激的应答。基质破坏改变组织通透性及滑液、软骨与软骨下骨间可溶性分子的转运，故软骨损伤不仅是终点，也主动放大全关节病理。
滑膜炎是OA的重要组成部分，参与疼痛、积液与结构进展，但其程度在患者与疾病阶段间差异很大。OA滑膜含活化的成纤维样滑膜细胞、巨噬细胞及其他免疫细胞，产生细胞因子、趋化因子、蛋白酶与代谢介质影响邻近软骨与软骨下组织。滑膜巨噬细胞是炎症活化与消退的重要调控者；IL-1β、TNF-α、IL-6等持续炎症介质可增强软骨细胞分解代谢与基质降解，而损伤或凋亡细胞清除受损可延长炎症信号。软骨—滑膜通讯为双向性，受损软骨释放的信号可活化滑膜细胞，滑膜介质可弥散入软骨进一步改变软骨细胞行为，这一互惠回路有助于解释滑膜炎在初始机械损伤后仍可持续。
软骨下骨是OA发病的主动参与者。骨转换改变、硬化、骨小梁重塑、血管改变与骨细胞功能障碍同时改变覆盖软骨的力学与生化环境，且这些变化呈动态性并随疾病阶段而异，提示软骨下骨病理并非软骨退变的单纯晚期后果。骨软骨界面通过结构通道、可溶性介质与细胞来源信号实现骨与软骨间通讯；骨细胞凭借其树突网络感知软骨下骨内机械与代谢条件变化并与周围细胞通讯，故骨细胞功能改变可独立于骨刚度变化影响软骨。软骨下骨与软骨间的双向信号为代谢接力机制提供了基础。
持续性细胞应激是连接组织损伤与慢性OA进展的共同机制。线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激、自噬受损与蛋白稳态缺陷可降低软骨细胞韧性并促进炎症与分解代谢反应；OA软骨细胞表现代谢灵活性受损与线粒体异常，线粒体质量控制通路破坏可损害线粒体完整性与细胞稳态。细胞衰老可增加更持久的应激成分，衰老相关软骨细胞表型以修复能力受损及炎症与基质降解介质产生增加为特征；但p21等标志物的应激性表达并不必然确立不可逆衰老，故在未满足完整生化与功能标准时宜采用"衰老相关"或"衰老样"重塑的表述，这对判断病理细胞状态是否仍可逆尤为重要。调节性细胞死亡通路进一步导致组织丢失，凋亡长期被认为参与OA，铁死亡与脂质过氧化相关损伤亦成为软骨细胞功能障碍的附加机制，这些通路与线粒体、氧化及内质网应激相互作用而非独立运作。
上述组织层面异常由相互连接的信号网络协调而非单一主导通路。NF-κB与MAPK通路整合炎症与应激信号并促进细胞因子与基质降解酶表达；TGF-β/BMP与WNT相关信号参与软骨细胞分化、肥大性重塑与骨软骨稳态；以AMPK为中心的能量感知通路调控线粒体功能、自噬与软骨稳态；胞质DNA感应经cGAS-STING将线粒体损伤与先天免疫活化及软骨退变相连。
