标准药物联合中成药治疗成人狼疮性肾炎的相对疗效与排序：一项纳入48项随机试验的多重治疗Meta分析

《Frontiers in Immunology》：Chinese patent medicines for lupus nephritis in adults: a multiple-treatment meta-analysis

背景：标准药物治疗（standard drug treatments, SDTs）在部分狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）患者中应答不佳，可导致终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）。中成药（Chinese patent medicines, CPMs）长期作为SDTs的辅助疗法用于提高疗效并减轻不良反应。因此，探索CPMs作为辅助干预的相对有效性对LN的临床管理具有重要意义。本研究旨在评估CPMs作为SDTs辅助治疗的相对有效性，并检验调节因素及潜在的报告偏倚。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中国知网（CNKI）、万方、维普和SinoMed共9个电子数据库，以及ClinicalTrials.gov试验注册库和监管机构网站，检索时间从建库至2025年2月，纳入CPMs联合SDTs治疗成人LN患者的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。采用多重治疗Meta分析（multiple treatment meta-analysis, MTMA）综合直接证据和间接证据，使用随机效应模型，并通过Stata/MP和R软件进行分析。结局指标包括完全肾脏缓解（complete renal remission, CRR）、部分肾脏缓解（partial renal remission, PRR）、系统性狼疮疾病活动指数2000（SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K）评分、血肌酐（serum creatinine, SCr）、尿蛋白定量、绝对风险差（absolute risk difference, ARD）和需要治疗人数（number needed to treat, NNT）。主要结果：48项RCTs符合纳入标准，共纳入3,726例LN患者。证据网络呈星形（每项试验均比较某种中成药联合SDT与单用SDT），因此以下所有中成药间的排序均基于纯粹间接比较。MTMA显示，与SDT相比，CPMs联合治疗总体疗效更佳。其中，益肾养阴合剂（Yishenyangyinheji, YSYY）联合SDT和火把花根片（Huobahuagen Tablets, HBHGP）联合SDT在CRR和PRR方面分别排名第一；然而，PRR获益对小研究效应的剪补法（trim-and-fill）校正不稳健（校正RR 0.956，95% CI 0.858–1.065），且PRR排名对节点建模敏感（CRR RR = 2.37，95% CI: 1.60–3.53，累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）= 89.80%，ARD = 0.356，95% CI: 0.140–0.689，NNT = 2.80，95% CI: 1.45–7.14；PRR RR = 1.60，95% CI: 1.02–2.51，SUCRA = 96.00%，ARD = 0.210，95% CI: 0.007–0.530，NNT = 4.80，95% CI: 1.90–142.90）。对于SLEDAI-2K评分，白芍总苷（Total Glucosides of White Paeony, TGP）联合SDT在间接比较中排名第一（SMD = ?3.89，95% CI: ?4.93至?2.84，SUCRA = 99.20%）。狼创平颗粒（Langchuangpingkeli, LCJKL）和雷公藤多苷片（Tripterygium glycoside tablets, TGT）对SCr降低和24小时尿蛋白（24-hour TP）仅有边缘改善，但无统计学显著性。结论：对于LN，CPMs联合SDT总体上似乎优于单用SDT。在星形网络内的纯粹间接比较中，YSYY联合SDT和HBHGP联合SDT分别在CRR和PRR中排名第一；PRR信号对小研究效应校正不稳健且对节点建模敏感。GRADE证据确定性方面，CRR信号为低，PRR信号为极低，所有中成药间排序均为假设生成性。鉴于目前仅有小型单中心中国试验，在任何辅助CPMs被推荐之前，需要开展具有足够检验效能、多中心且进行标准化长期安全性评估的试验。系统综述注册：https://inplasy.com/，注册号INPLASY202520059。

引言
狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）常见而严重的并发症，40%—60%的SLE患者存在肾脏受累。LN发病机制源于免疫复合物沉积导致的肾损伤，少数患者经由非免疫复合物途径出现肾损伤。随着对LN分子机制探索的深入，更多靶向治疗药物与方案相继涌现。国际指南推荐糖皮质激素联合吗替麦考酚酯或环磷酰胺作为一线治疗，难治性病例使用生物制剂。然而，14%—33%的患者对一线药物无反应或无法耐受治疗并发症及不良反应，导致肾功能恶化并进展为终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）。中成药（Chinese patent medicines, CPMs）如百令胶囊（BLC）、雷公藤多苷片（TGT）、火把花根片（HBHGP）等联合标准药物（standard drug treatments, SDTs）在LN管理中占据重要地位。然而，最佳CPMs与SDTs联合方案尚不明确。因此，通过整合直接与间接证据的多重治疗Meta分析（multiple treatment meta-analysis, MTMA）进行系统分析迫在眉睫。

方法
研究方案于2025年2月在INPLASY注册（注册号INPLASY202520059）。研究严格遵循PRISMA指南。

检索策略和选择标准
研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中国知网（CNKI）、万方、维普和SinoMed数据库，检索时间从建库至2025年2月，并补充检索ClinicalTrials.gov和监管机构网站。纳入标准基于Population、Intervention、Comparison、Outcome和Study Design框架制定，要求纳入经指南确诊的18岁及以上LN患者，干预为基于循证LN治疗的CPMs联合SDTs，结局包括临床疗效、尿蛋白定量、SCr和SLEDAI-2K评分。

结局指标
主要结局包括：（1）完全肾脏缓解（CRR）：尿蛋白正常、尿沉渣不活跃、血清白蛋白≥35 g/L、SCr正常或升高≤10%基线；（2）部分肾脏缓解（PRR）：尿蛋白较基线下降>50%、24小时尿蛋白<3.0 g/24 h、血清白蛋白>30 g/L且SCr升高≤10%基线；（3）SLEDAI-2K评分变化。次要结局为干预后尿蛋白水平变化。因纳入RCTs不良反应报告有限且缺乏标准化方案，安全性结局未纳入分析。

数据提取和质量评估
两名评审员独立使用标准化表格提取数据，并采用修订的Cochrane随机试验偏倚风险工具（revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials, RoB 2）评估偏倚风险。

统计分析
使用R 4.5.1和Stata MP17进行MTMA，采用随机效应模型。数值结局使用风险比（risk ratio, RR）、标准化均数差（standardized mean difference, SMD）、绝对风险差（absolute risk difference, ARD）、需要治疗人数（number needed to treat, NNT）和95% CI等效应量指标。MTMA基于意向治疗进行分析，双侧p < 0.05表示差异有统计学意义。采用线性Meta回归探索疗效影响因素。采用Egger和Begg检验评估小研究效应和发表偏倚（p < 0.10），Duval-Tweedie剪补法分析，轮廓增强漏斗图区分发表偏倚与其他不对称原因。采用累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）（0%—100%）排序。由于网络呈星形结构，传递性无法正式确立；KXJN作为独立节点分析，未与TGT或HBHGP合并。

证据确定性
使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法对每个主要结局的证据确定性进行评级。对三个核心干预-结局对进行正式GRADE评估。

结果
文献筛选
数据库检索获得3,939条记录，最终48项RCTs纳入MTMA。

纳入研究特征和质量
MTMA纳入48项研究共3,726名参与者，评估了8种CPMs：BLC 18项、TGT 15项、KXJN 5项、HKC 3项、HBHGP 2项、YSYY 2项、TGP 2项和LCJKL 1项。干预组1,869名患者基线平均SLEDAI-2K为12.50，对照组1,857名为11.97。女性比例33.30%—100%，平均年龄42.50岁。大多数试验（36/48，75.0%）因分配隐藏不充分和结局评估者盲法缺失被判定存在"某种担忧"。

主要结局
CRR：七种干预措施基于38项RCTs（3,072名患者）报告。所有结局网络共享星形几何结构，无闭合回路，无试验直接比较两种CPMs，故所有CPMs间比较为纯粹间接比较。YSYY联合SDTs排名第一（RR = 2.37，95% CI: 1.60至3.53；I² = 2.80%；SUCRA = 89.80%；GRADE确定性低；ARD = 0.356，95% CI: 0.140至0.689；NNT = 2.80，95% CI: 1.45至7.14）。

PRR：六项干预措施、35项RCTs和2,809名患者。HBHGP联合SDT排名第一（RR = 1.60，95% CI: 1.02–2.51；SUCRA = 96.00%；I² = 56.20%，GRADE确定性极低；ARD = 0.210，95% CI: 0.007–0.530，NNT = 4.80，95% CI: 1.90–142.90）。然而，TGT、HKC和YSYY联合治疗未显示比SDTs单独治疗更有效。敏感性分析将HBHGP与药理学相关的TGT（均为Tripterygium属，共享triptolide）合并为单一节点后，HBHGP的PRR排名不稳健（合并RR = 0.99，排名第四）。

SLEDAI-2K：五项干预措施、18项RCTs和1,552名患者。TGP联合SDT排名第一（SMD = -3.89，95% CI: -4.93至-2.84，SUCRA = 99.20%；GRADE确定性极低；I² = 51.30%），显著优于SDT单独治疗，但TGT无统计学显著性。

次要结局
SCr：八种干预措施在32项RCTs（2,551名患者）中报告。>6个月治疗亚组中，BLC、TGT和KXJN联合SDTs呈现更明显下降趋势，Meta回归证实治疗时长是显著调节因素。总体而言，BLC（SMD = ?1.16，95% CI: ?1.75至?0.57）、TGT（SMD = ?1.15，95% CI: ?1.79至?0.50）和KXJN（SMD = ?1.08，95% CI: ?2.04至?0.12）联合SDT显著降低SCr。

尿蛋白定量：33项RCTs和八项干预措施（2,360名患者）。仅TGT（SMD: -1.94，95% CI: -2.71至-1.17）、BLC（SMD: -1.82，95% CI: -2.58至-1.05）和HBHGP（SMD: -1.86，95% CI: -3.58至-0.15）联合SDTs导致更明显降低。

偏倚分析和敏感性分析
CRR：6项填补研究落在非显著区域，但校正后合并RR仍显著（1.478，95% CI 1.344–1.626），结论稳健。PRR：5项填补研究将估计值移向无效值（0.956，95% CI 0.858–1.065）。连续结局漏斗图不对称来自显著区域内研究，剪补法未填补研究（k2 = 0），提示真实异质性。

Meta回归
基线SLEDAI-2K（b = 0.294，β = 0.253，95% CI: 0.154–0.435，p < 0.001，R² = 0.426）、治疗时长（b = 0.200，β = 0.140，95% CI: 0.113至0.340，p = 0.003，R² = 0.390）和疾病时长（b = 0.320，β = 0.410，95% CI: 0.176至0.451，p = 0.004，R² = 0.230）是CPMs辅助治疗的调节因素。

二维SUCRA排序图
使用二维SUCRA散点图描述性比较干预措施在成对结局间的一致性，未应用聚类算法。

讨论
这是首项全面评估传统CPMs联合SDTs治疗成人LN有效性的研究。结果显示，与SDT单独相比，辅助CPMs治疗显著改善临床结局，尤其是肾脏缓解率并降低疾病活动度。YSYY联合SDT在CRR中排名第一，HBHGP联合SDT在PRR中排名第一，TGP联合SDT在降低SLEDAI-2K中排名第一。然而，PRR信号对小研究效应校正不稳健，且排名对节点建模敏感。由于证据网络呈星形且无试验直接比较两种CPMs，这些排序完全依赖间接证据，应视为假设生成性。CRR和PRR是单一序贯肾脏缓解结局的互斥分层，较高的PRR率可能反映患者停留在部分缓解而非完全缓解。虽然大多数CPMs联合治疗优于SDTs单独治疗，但TGT和HKC未能显示出优越性，这可能归因于协同效应不足、剂量和疗程异质性以及不良反应影响依从性。

机制见解和协同效果
YSYY由黄芪、人参、麦冬、五味子、女贞子、地黄和山药组成。HBHGP由Tripterygium hypoglaucum根制备，主要成分包括萜类、生物碱、糖苷、多糖和β-谷甾醇。与LN最相关的triptolide机制主要在T. wilfordii基制剂中证明，而非HBHGP使用的T. hypoglaucum制剂；LN缺乏T. hypoglaucum制剂的直接机制数据，这些临床前发现构成可检验的假设。

安全性考虑
不良事件报告在CPMs间不一致。BLC试验的10/18报告定量数据，主要为轻度胃肠道、皮肤和血液学事件；TGT试验的10/15报告定量数据，包括转氨酶升高（最高21.05%）和月经紊乱（15.79%—19.57%）；HBHGP的2项试验均无定量安全数据。无试验使用标准化AE工具或系统评估生殖结局。

局限性和偏倚考虑
星形网络使所有CPMs间比较为间接比较；大多数试验存在"某种偏倚风险"；大多数研究为小样本单中心RCTs；漏斗图不对称提示可能的发表偏倚；中医证型评分和安全性数据报告不完整；SUCRA排序为结局特异性；传递性无法正式确立；注册未先于初始文献检索；两项HBHGP试验通过尿蛋白标准而非活检确诊LN定义肾脏受累。

未来方向
应开展三盲RCTs和多中心对照试验，进行中心随机化和长期随访。未来研究应聚焦直接比较CPMs、药动学/药效学分析、跨文化研究，打破"区域疗效"障碍。

结论
正式GRADE评估将YSYY-CRR信号的确定性评级为低，HBHGP-PRR信号的评级为极低。这些信号为假设生成性而非改变实践。由于CRR和PRR为互斥反应类别，较高的PRR率不一定是更好的总体结局。当前证据来自小型单中心研究，长期可靠性需在足够效能、多中心试验中验证。