左侧前额叶经颅直流电刺激联合认知训练改善COVID-19后女性焦虑、日间嗜睡及认知主诉：一项随机双盲假刺激对照试验

《Journal of Psychiatric Research》：Prefrontal transcranial direct current stimulation combined with cognitive training reduces anxiety, daytime sleepiness, and cognitive complaints in women after COVID-19: A randomized, double-blind, sham-controlled trial

　　

背景：COVID-19感染后持续存在的症状（统称为COVID-19后状态）包含突出的神经精神特征。记忆、注意力和加工速度等认知主诉是最常报告的症状之一，在幸存者中影响约五分之一至三分之一，且常与焦虑和睡眠障碍共存。女性受影响不成比例地更高。经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性技术，通过头皮电极传递微弱直流电，产生极性依赖性的皮层兴奋性变化。左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的阳极刺激已被研究用于认知和情感适应症。计算机化认知训练是一种广泛使用且低风险的认知主诉干预方法。研究人员在COVID-19后持续存在认知主诉的女性中开展了一项随机、双盲、假刺激对照试验，比较认知训练联合活性左侧DLPFC tDCS与认知训练联合假tDCS以及单独认知训练的效果。主要目的是确定添加活性tDCS是否相对于两个对照条件减少焦虑和日间嗜睡并改善认知和精神运动速度，以及这些变化是否伴随前额叶脑电图（EEG）皮层唤醒和额叶不对称的一致性变化。研究人员假设联合活性刺激组将显示更大的症状减轻和认知改善，并伴有平行的EEG变化。方法：这是一项单中心、随机、双盲、假刺激对照、平行三臂临床试验，按照CONSORT声明进行和报告，经人类受试者研究伦理委员会批准（意见号6,929,974），并在巴西临床试验注册处注册（ReBEC；RBR-35xhj6）。数据收集于2023年5月至2024年4月。所有三组接受相同的计算机化认知训练方案，仅在添加的刺激上不同（活性tDCS、假tDCS或无）。所有结局在基线时和第九次（最终）干预session后三天内评估。参与者为18岁及以上女性，有实验室或记录确认的既往COVID-19感染和感染后出现的自报认知下降。纳入标准包括体重指数（BMI）< 28 kg/m²；无诊断的神经肌肉或神经退行性疾病；无显著视觉障碍；前24小时禁酒；无既往神经调控史。全局认知用简易精神状态检查（MMSE）筛查，排除评分< 24。招募使用社区邀请、既往志愿者名单、社交媒体公告和区域卫生中心演示。先验功效分析（G*Power 3.1；单因素方差分析；ω² = .82，α = .05，功效 = .99）表明每组19名参与者；本研究每组10名构成初始子样本。使用全女性样本是因为该研究是性别特异性认知衰老更大项目的一部分。随机化、分配隐藏和掩蔽：资格筛查后，每名参与者从袋中抽取一个隐藏的不透明球，颜色决定分配到三组之一（每组n = 10）：认知训练联合活性tDCS（CT + tDCS）、认知训练联合假tDCS（CT + sham）或仅认知训练（CT only）。分配隐藏至分配时刻。由于所有三组接受相同的认知训练方案，该设计隔离了刺激的增量效应。参与者和结局评估者对分配盲法，假刺激条件在视觉和程序上与活性刺激相同，在电流下降前重现初始头皮感觉。操作刺激器的临床医生必然知道设备设置但不参与结局评估或数据分析。盲法完整性未通过研究结束时的分配猜测问卷正式验证。认知训练：所有三组接受相同的结构化、监督下认知训练方案，由研究团队在与刺激计划相同的九次session中提供。训练在PsyToolkit上管理，遵循与计算机化认知训练 efficacy 相关的原则，即自适应、个体校准难度、多域覆盖和监督下间隔交付。每次session以关于COVID后认知变化和补偿策略的简短心理教育开始，随后重复练习涵盖核心执行域的既定任务组合：(i) Go/No-Go任务，训练反应抑制和加工速度；(ii) Stroop任务，训练干扰控制；(iii) 数字广度任务，训练短期和工作记忆；(iv) 汉诺塔，训练计划；(v) 2-back任务，训练工作记忆更新。任务难度随表现推进，使每名参与者在个体上限附近训练。tDCS方案：刺激用MicroEstim Genius刺激器（NKL?，圣卡塔琳娜，巴西）在三周内九次非连续session（每周三次）传递，2 mA持续20分钟，20秒斜坡和最大阻抗40 kΩ。阳极置于左侧DLPFC（10–20系统F3）上方，返回电极置于F7，使用35-cm²海绵电极浸泡在生理盐水（154 mM NaCl，每个海绵约12 mL）中。假刺激条件使用相同 montage，电流应用30秒。该F3-阳极/F7-返回 montage 将电流集中在左侧DLPFC上方。40 kΩ值是刺激器的最大允许接触阻抗，高于此设备自动中断电流；电极 thoroughly 浸泡在盐水中以保持实际接触阻抗远低于此上限，刺激仅在设备确认可接受接触后继续。该值因此是设备特定安全截止值而非操作阻抗；实际接触阻抗在每次session中保持低水平，在tDCS推荐范围内（目标低于5 kΩ）。测量：认知。Addenbrooke认知检查-修订版（ACE-R；巴西验证）产生全局评分（0–100；< 82表示损害）和五个子量表：注意力/定向、记忆、流畅性、语言和视空间能力。焦虑。贝克焦虑量表（BAI；21项，0–3；巴西验证）量化前一周的焦虑。日间嗜睡。Epworth嗜睡量表（ESS；巴西验证）索引打盹倾向（0–24）。精神运动速度。计算机化反应时任务（TRT_S2012）在简单条件（对红色方块反应；28个记录试验）和疲劳条件（持续反应同时追踪移动条；14个记录试验）中管理，后者在起始和结束时分析。EEG采集和处理：EEG在反应时任务期间用EMOTIV EPOC + 系统（10–20布局）记录，该设备经研究级测量验证。标准化基线先于任务（倒计时，15秒睁眼和15秒闭眼）。信号在EEGLAB（MATLAB R2019b）中处理：重采样至250 Hz，0.01–45 Hz Butterworth滤波，独立成分分析，伪迹成分通过功率谱、地形和时间过程识别并通过逆ICA移除，然后滤波为delta、theta、alpha、beta和gamma频带。皮层唤醒计算为(βF3 + βF4 + βAF3 + βAF4)/(αF3 + αF4 + αAF3 + αAF4)；较高值表示相对更大的皮层激活（更beta主导、警觉状态），较低值表示更放松、alpha主导状态。额叶效价，额叶alpha–beta不对称指数，计算为(αF4/βF4) ? (αF3/βF3)，较高值表示相对更大的左大于右额叶激活。两个指数作为连续变量分析并相对于每名参与者自身基线解释；参与者未二分化为过度或低唤醒类别，未假设先验最优范围。统计分析：分析在SPSS 23.0中执行并在Python（statsmodels/SciPy）中独立重现。分布假设用Shapiro–Wilk检验（每组内正态性）和Levene检验（方差齐性）检查。预先指定的主要分析为，对每个结局，协方差分析（ANCOVA）比较三组干预后评分，相应干预前评分作为协变量进入。该模型被选择是因为调整同一结局的基线值是随机前后设计推荐的Primary分析：它增加精度和统计功效并控制向均值回归，无论组在基线时是否恰好平衡。它不、也不旨在校正其他变量的基线不平衡。组效应用偏eta平方（η²p；基准.01/.06/.14为小/中/大）报告。由于若干天花板倾向认知子量表的正态性和方差齐性假设被违反，对干预后评分运行Kruskal–Wallis检验作为预先计划的非参数敏感性分析。为控制十三个结局的假发现率，ANCOVA和Kruskal–Wallis p值分别用Benjamini–Hochberg程序调整（p_FDR）。次要分析包括组内配对t检验（Cohen's dz）和Tukey HSD组间干预后对比（Cohen's d和r）。先验样本量计算使用单因素方差分析框架（G*Power 3.1；ω² = .82，α = .05，功效 = .99），表明每组19名参与者；本研究每组10名代表初始子样本。统计显著性为双侧p ≤ .05。结果：基线可比性。组在基线时在人体测量特征、全局认知、焦虑、日间嗜睡、反应时和两个EEG标志物上可比（所有p > .05）。两个ACE-R子量表，语言和视空间能力，在基线时不同（p = .001和p = .002；CT-only组较低）；这两个子量表因此谨慎解释且不在主要症状结局中。关于分布假设，Shapiro–Wilk检验表明天花板倾向的注意力、语言和视空间子量表干预后分布非正态，Levene检验表明全局认知、记忆、流畅性、语言和皮层唤醒方差不等（p < .05）；焦虑、嗜睡和反应时结局满足两个假设。与ANCOVA一起报告的非参数Kruskal–Wallis检验在所有主要结局上证实参数结果。认知结局：基线调整后，CT + tDCS组显示高于两个对照组的全局认知，F(2, 26) = 16.47，ANCOVA p < .001（p_FDR < .001），η²p = .56，超过CT + sham（Tukey p < .001，r = .81）和CT only（p < .001，r = .75）；CT + sham和CT only组无差异。记忆（F(2, 26) = 13.56，p < .001，η²p = .51）和流畅性（F(2, 26) = 8.72，p = .001，η²p = .40）也发现优势，CT + tDCS组内改善大（记忆dz = 3.30；流畅性dz = 0.93）。注意力调整后未达显著性，F(2, 26) = 3.01，p = .067，视空间能力不变（p = .801）。表观语言差异未存活调整（p = .331），反映CT-only较低基线而非干预效应。前额叶EEG标志物：两个EEG指数均被调节。基线调整后，CT + tDCS组皮层唤醒（β/α）较高，F(2, 26) = 5.38，p = .011（p_FDR = .014），η²p = .29，额叶效价向更大左额叶激活偏移，F(2, 26) = 8.73，p = .001（p_FDR = .002），η²p = .40，CT + tDCS组内增加（唤醒dz = 1.29；效价dz = 1.37）。因此改善认知的刺激也使前额叶振荡活动向更激活、左主导模式偏移。情感和嗜睡结局：CT + tDCS组焦虑显著下降，F(2, 26) = 94.21，p < .001（p_FDR < .001），η²p = .88（组内dz = ?4.36），日间嗜睡较低，F(2, 26) = 19.65，p < .001（p_FDR < .001），η²p = .60（dz = ?1.31）；两个效应经Kruskal–Wallis检验确认。CT + sham和CT only组在两个测量上彼此无差异。焦虑的平行减少和向左额叶激活的偏移与协调的情感调节一致。精神运动结局：CT + tDCS组在所有三个条件中反应时更快：简单，F(2, 26) = 31.03，p < .001，η²p = .71；疲劳起始，F(2, 26) = 36.68，p < .001，η²p = .74；疲劳结束，F(2, 26) = 34.34，p < .001，η²p = .73（所有p_FDR < .001；组内dz = ?2.07至?4.10）。CT + sham和CT only组在任何条件中无差异。效应特异性和收敛性：在每个FDR存活结局上，CT + tDCS组与两个对照组均不同，而CT + sham和CT only组从未不同，反对期望或仅训练解释。非参数Kruskal–Wallis检验证实所有这些结局的参数结果。下降最多的风险因素（焦虑、嗜睡）和改善最多的域（记忆、反应时）与增加的皮层唤醒和额叶效价正向偏移共存。

**研究背景与问题**：COVID-19感染后持续存在的神经精神症状（即COVID-19后状态）中，记忆、注意力和加工速度等认知主诉影响约五分之一至三分之一的幸存者，且常与焦虑和睡眠障碍共存，女性受影响更为显著。这些症状相互加剧，且焦虑和睡眠障碍本身与神经精神疾病的持续存在相关。经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性神经调控技术，左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的阳极刺激在认知和情感适应症中均显示出一定效果，但未选择样本中的发现不一致，且一项多中心试验报告对自报COVID后认知无益处，凸显了在症状富集人群中测试并将自报变化锚定于客观标志物的价值。计算机化认知训练单独使用时效果通常温和且域特异性，但训练参与与tDCS调节相同的前额叶回路，两者预期交互。研究人员因此开展了这项随机、双盲、假刺激对照试验，在COVID-19后持续存在认知主诉的女性中，比较认知训练联合活性左侧DLPFC tDCS与认知训练联合假tDCS以及单独认知训练的效果，主要目的是确定添加活性tDCS是否相对于两个对照条件减少焦虑和日间嗜睡并改善认知和精神运动速度，以及这些变化是否伴随前额叶脑电图（EEG）皮层唤醒和额叶不对称的一致性变化。**主要技术方法**：该研究为单中心、随机、双盲、假刺激对照、平行三臂临床试验，纳入18岁及以上有实验室或记录确认的既往COVID-19感染和感染后自报认知下降的女性（每组n = 10），所有三组接受相同的计算机化认知训练方案（基于PsyToolkit平台，涵盖Go/No-Go、Stroop、数字广度、汉诺塔和2-back任务），仅在添加的刺激上不同：活性tDCS（2 mA，20分钟，阳极F3/返回F7，九次session）、假tDCS或无刺激。结局测量包括Addenbrooke认知检查-修订版（ACE-R）、贝克焦虑量表（BAI）、Epworth嗜睡量表（ESS）和计算机化反应时任务，同时用EMOTIV EPOC + 系统记录任务期间EEG并计算皮层唤醒（β/α）和额叶效价指数。统计分析采用协方差分析（ANCOVA）以基线评分为协变量，并以Kruskal–Wallis检验作为非参数敏感性分析，用Benjamini–Hochberg程序控制假发现率。**研究结果**：**基线可比性**：组在基线时在人体测量特征、全局认知、焦虑、日间嗜睡、反应时和两个EEG标志物上可比，但ACE-R的语言和视空间子量表在CT-only组较低，故谨慎解释且不作为主要结局。**认知结局**：经基线调整后，CT + tDCS组的全局认知显著高于两个对照组（η²p = .56），记忆（η²p = .51）和流畅性（η²p = .40）也显示优势，注意力未达显著性，视空间能力不变；表观语言差异未存活调整。**前额叶EEG标志物**：CT + tDCS组皮层唤醒（β/α）较高（η²p = .29），额叶效价向更大左额叶激活偏移（η²p = .40），组内增加显著。**情感和嗜睡结局**：CT + tDCS组焦虑显著下降（η²p = .88），日间嗜睡较低（η²p = .60），两个对照条件间无差异。**精神运动结局**：CT + tDCS组在所有三个反应时条件中均更快（η²p = .71至.74），两个对照组间无差异。**效应特异性和收敛性**：在每个FDR存活结局上，CT + tDCS组与两个对照组均不同，而两个对照组从未不同，反对期望或仅训练解释；非参数检验证实参数结果。**讨论部分总结**：研究人员讨论指出，在COVID-19后有持续认知主诉的女性中，将九次左侧DLPFC tDCS加入认知训练，相对于假刺激联合认知训练和单独认知训练，减少了焦虑和日间嗜睡并改善了认知和精神运动速度。效应经基线调整、多重比较校正和非参数检验确认，并伴有前额叶EEG皮层唤醒增加和额叶效价向左额叶激活偏移的一致性变化，降低了效应仅反映报告偏差或期望的可能性。认知 profile 具有理论一致性：阳极tDCS over 左侧DLPFC最可靠地增强初始低表现者和临床损害组的言语情景记忆，本参与者符合该低表现者 profile；记忆和言语流畅性的选择性优势而非已近天花板水平的注意和视空间子量表，与促进支持语义提取和执行控制的左额颞回路一致。精神运动发现是研究中最稳健的之一，前额叶刺激可通过上调参与反应准备和启动的回路以及加强前额叶-运动耦合来缩短反应潜伏期，皮层唤醒（β/α）的平行上升提供了候选机制。情感结果是研究中最大的，焦虑在CT + tDCS组从平均BAI 44.7降至5.6（87%减少），这一幅度超过典型单模态tDCS方案，并与meta分析证据汇聚；额叶效价仅在CT + tDCS组从负（右主导）转为强正（左主导），效价和焦虑的共同运动支持认知和情感调节共享左前额叶 substrate 而非两个独立效应。日间嗜睡也在CT + tDCS组选择性下降，与观察到的皮层唤醒增加一致；由于过度日间嗜睡是COVID后综合征中认知主诉的公认放大器，改善的警觉可能间接贡献于注意和精神运动增益，将唤醒定位为连接认知、情感和运动改善的可能整合节点。机制上，阳极tDCS去极化静息膜电位并诱导长时程增强样可塑性，当与认知训练同时传递时，这种兴奋性偏移被认为使突触巩固偏向任务参与的回路，这可能解释为何联合方案优于任一单独成分；本研究数据中β/α同时增加和额叶半球间活动再平衡提供了该过程的合理生理签名，尽管设计不能建立神经变化中介行为变化。效应的特异性同样具有信息性：注意和视空间能力在本年轻样本中已近天花板，无组差异，表观语言优势在ANCOVA建模较低CT-only基线后消失；通用期望或需求效应预期会均匀膨胀所有结局，而益处仅限于记忆、流畅性、加工速度、唤醒、效价、焦虑和嗜睡，且两个对照组从未不同，这种选择性连同基线调整和FDR校正分析加强了CT + tDCS效应的因果解释。这些结果须与一项发现tDCS对COVID后认知自报日常认知终点无益处的多中心试验以及未选择样本中工作记忆的温和合并估计相协调；可能相关的差异包括本方案将刺激与结构化面对面认知训练配对并用基于表现的测试和任务同步EEG而非远程交付和问卷索引结局，样本特别富集认知主诉，这是tDCS效应通常最大的亚组；温和样本意味着绝对幅度应视为临时，但选择性、假刺激特异性、基线调整变化伴随一致EEG偏移的内部一致模式难以归因于机会或期望，为充分功效的重复提供了强理由。除机制外，结果具有潜在临床相关性：额叶效价和beta-to-alpha比率是情感和注意状态的客观EEG指数，其与临床结局同步运动提出了用其监测并最终个体化神经调控的前景；单一前额叶靶点可同时减少焦虑和日间嗜睡同时改善认知和精神运动速度的发现加强了在COVID后人群中结构化认知训练方案中嵌入tDCS的理由。研究人员指出局限性包括：样本温和（每组n = 10）且小于先验功效分析指示的每组19，来自单中心，效应量幅度应视为初步；参与者为有主观认知主诉和 elevated 焦虑的女性，无正式诊断的神经认知或焦虑障碍，发现不应外推至诊断临床人群或男性；随机化未在两个ACE-R子量表上实现基线平衡，ANCOVA仅调整每个结局自身干预前值，未将这两个子量表作为其他结局的额外协变量；盲法完整性未正式验证，操作者未盲；若干结局违反ANCOVA正态性假设，虽用非参数检验证实主要结果；EEG用消费级耳机和有限 montage 记录，唤醒和效价指数简化；结局仅在基线和干预后立即评估，无随访，效应持久性未知，神经和行为变化的同时测量阻碍因果推断。**研究结论翻译**：在有COVID-19后持续认知主诉的女性中，将阳极左前额叶tDCS加入认知训练，相对于认知训练联合假刺激和单独认知训练，减少了焦虑和日间嗜睡并改善了全局认知、记忆、流畅性和精神运动速度。这些临床增益具有选择性，经多重比较校正后的非参数检验确认，并伴有前额叶EEG皮层唤醒和额叶不对称的一致性变化。发现支持左侧DLPFC tDCS联合认知训练作为COVID后状态共病情感和认知症状的有前景方法，现应在更大样本和更长随访中确认。