《Journal of Reproductive Immunology》：The testicular IL-18 system in experimental systemic inflammation: evidence and unresolved questions
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全身炎症状态可影响男性生殖功能，包括精子发生、类固醇激素生成及睾丸免疫调节。已有报道指出，致死性COVID-19患者存在睾丸组织病理学异常，康复后出现精液质量损伤，这些发现与一项系统综述结果一致。在实验模型中，全身性脂多糖（LPS）暴露可诱导生殖细胞凋亡，并引
全身炎症状态可影响男性生殖功能，包括精子发生、类固醇激素生成及睾丸免疫调节。已有报道指出，致死性COVID-19患者存在睾丸组织病理学异常，康复后出现精液质量损伤，这些发现与一项系统综述结果一致。在实验模型中，全身性脂多糖（LPS）暴露可诱导生殖细胞凋亡，并引起精子浓度和活力的短暂紊乱。另一模型显示睾酮短暂受抑，在某些情况下还出现血-睾屏障（BTB）和精子发生的较持久破坏。在LPS及其他睾丸炎症模型中，涉及机制包括死亡受体和线粒体信号、活性氧和活性氮物质以及连接结构组织改变。白细胞介素（IL）-18是一种具有稳态和炎症功能的IL-1家族细胞因子。IL-18在睾丸中受到关注，是因为IL-18系统的组分组成性存在于生殖细胞、Leydig细胞、Sertoli细胞以及间质或管周间室中。炎症刺激可增加睾丸IL-18并改变caspase-1/ICE和IL-18Rα表达，提示该组成性系统对全身炎症应激具有反应性。研究已将IL-18状态或重组IL-18暴露与生殖细胞、Leydig细胞和Sertoli细胞设置中的不同反应联系起来。结合大鼠生精小管中对重组IL-18的阶段限制性反应的报道，这些观察提示IL-18并非单纯的诱导型炎症介质，而可能以情境依赖方式参与睾丸细胞反应。既往工作已综述IL-18在生殖内分泌和免疫疾病中的作用，但对其在睾丸对全身炎症反应中作用的聚焦性综合仍有限。本叙述性综述考察急性全身炎症期间睾丸IL-18系统的实验证据，重点为内毒素血症以及生殖细胞和体细胞间室中IL-18相关反应。基础研究和人体研究为这些实验发现的解释和转化提供依据。慢性代谢性炎症、原发性睾丸感染和毒物损伤被排除，除非其有助于阐明IL-18生物学或炎症相关睾丸反应。研究人员重点关注IL-18来源与可利用性、炎症时相和细胞情境如何解释睾丸反应。
研究背景：全身炎症状态可影响男性生殖功能，涉及精子发生、类固醇激素生成及睾丸免疫调节。临床与实验证据显示，严重感染（如致死性COVID-19）可伴随睾丸组织病理学异常，康复后出现精液质量损伤；实验性LPS暴露可诱导生殖细胞凋亡及精子浓度与活力短暂紊乱，部分模型还出现睾酮抑制及血-睾屏障（BTB）和精子发生的较持久破坏。IL-18为IL-1家族细胞因子，具稳态与炎症双重功能；其系统组分组成性存在于生殖细胞、Leydig细胞、Sertoli细胞及间质或管周间室，炎症刺激可增加睾丸IL-18并改变caspase-1/ICE与IL-18Rα表达。现有问题在于：既往综述多关注IL-18在生殖内分泌与免疫疾病中的作用，而对其在睾丸应对全身炎症中的角色缺乏聚焦性综合；同时，总IL-18丰度不等于可生物利用配体，局部与循环来源的相对贡献、时相依赖的功能后果及细胞特异性机制均未明确。因此，研究人员开展本叙述性综述，检索PubMed、Scopus和Web of Science至2026年10月20日，纳入考察实验性全身炎症期间睾丸IL-18系统、哺乳动物睾丸组织或细胞中IL-18/IL-18BP/IL-18受体、以及人体睾丸或精液样本中这些组分的一手研究，排除非哺乳动物模型及不符合类别者，未进行正式偏倚风险评估。研究结论为：现有证据支持IL-18是睾丸环境中组成性且对炎症有反应的组分，其相关反应并非一律促凋亡；全身炎症期间睾丸IL-18暴露可能同时反映局部产生与循环IL-18，但相对贡献未解；功能反应在生殖细胞、Leydig细胞和Sertoli细胞设置间存在差异；不同内毒素血症设置下生殖细胞凋亡模式相反，TM3 Leydig细胞系出现凋亡相关反应而TM4 Sertoli细胞系呈非凋亡性转录反应，提示生物学后果取决于炎症与细胞情境，为以时间控制和细胞特异性方法检验IL-18在睾丸损伤与恢复中的作用提供依据。重要意义在于提出需在严重全身炎症男性中开展纵向研究，以判断IL-18/IL-18BP是否具有生殖监测的临床价值。
关键技术方法（不超过250字）：本综述采用叙述性文献综合方法，检索PubMed、Scopus与Web of Science（截至2026年10月20日），以“interleukin-18”或“IL-18”联合“testis”“germ cell”“Leydig cell”“Sertoli cell”等检索，并联合“inflammation”“lipopolysaccharide”“LPS”“endotoxemia”“sepsis”；另设精液研究（IL-18与“semen”）及IL-18BP相关检索。纳入标准为：实验性全身炎症期间睾丸IL-18系统、哺乳动物睾丸组织或细胞中IL-18/IL-18BP/IL-18受体、人体睾丸或精液样本中这些组分的一手研究；排除非哺乳动物模型及类别外研究。研究未进行正式偏倚风险评估。所综合的原始研究涉及小鼠与大鼠在体LPS内毒素血症模型、全球IL-18基因敲除（KO）与野生型（WT）小鼠对比、Leydig细胞富集原代培养、TM3 Leydig细胞系与TM4 Sertoli细胞系体外暴露，以及人体睾丸组织、精液与血液样本分析。样本队列来源方面，人体研究包括非梗阻性无精子症（NOA）与梗阻性无精子症（OA）患者及生育力正常对照，以及尸检或睾丸精子提取（TESE）组织；文献未提供统一的样本队列来源登记信息。
研究结果：
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睾丸IL-18系统：基础生物学与炎症调控
2.1 基础表达、调控与生理情境：通过人体睾丸组织与细胞组分分析及小鼠、大鼠在体与离体研究得出，IL-18及其受体组分在生殖细胞、Leydig细胞、Sertoli细胞及间质/管周间室组成性表达，且表达随发育与生精情境变化；大鼠生精小管中重组IL-18（rIL-18）仅在I期增加DNA合成而不增加凋亡，提示局部IL-18反应性与生精调控的可能作用，但不足以确立内源性IL-18在体内为生理性生殖细胞生长因子。
2.2 炎症期间睾丸IL-18的局部与全身贡献：通过Leydig细胞富集原代培养、TM3与RAW264.7细胞系及小鼠在体LPS研究得出，LPS可增加Leydig细胞富集培养上清IL-18及Il18、caspase-1/ICE、IL-18Rα表达，而TM3细胞中LPS未增加内源性IL-18、RAW264.7中IL-18表达升高；小鼠全身LPS后全睾丸IL-18与Il18 mRNA升高并出现约18 kDa免疫反应性形式，但大鼠6 h内毒素血症未检出18 kDa形式，提示IL-18丰度与加工在不同实验条件下可能分离，总IL-18增加不能等同于成熟或可生物利用IL-18增加；循环IL-18在LPS及CLP脓毒症中升高，局部与循环贡献的相对大小未解。
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睾丸中IL-18相关反应的功能后果
3.1 不同炎症状态下的生殖细胞凋亡：通过全球IL-18-KO与WT小鼠在两个内毒素血症设置中的在体比较得出，急性设置（12 h、高剂量）下IL-18-KO小鼠生殖细胞凋亡较少，恢复设置（48 h、较低剂量）下则凋亡更多并伴局灶性生殖细胞丢失，提示IL-18状态与全身炎症期间生殖细胞凋亡的差异相关，但因LPS剂量与采样时间不同，该反转不能特归因于炎症时相。
3.2 Leydig细胞反应性与潜在类固醇生成意义：通过TM3细胞系暴露于LPS或rIL-18得出，二者产生部分重叠的死亡受体相关与caspase反应，rIL-18还诱导炎症转录反应；内源性IL-18产生与对IL-18的反应性未必平行，Leydig细胞可能在不作为主要诱导来源时仍对IL-18起反应。
3.3 Sertoli细胞反应与屏障相关功能：通过TM4 Sertoli细胞系暴露于LPS或rIL-18得出，二者引起不同转录反应但未检出caspase-3剪切或活力下降，呈非凋亡性反应；结合IL-6可改变Sertoli细胞紧密连接完整性及BTB蛋白定位而不伴caspase-3激活、LPS可破坏紧密连接蛋白等证据，提示细胞存活与屏障功能是Sertoli细胞炎症反应中可分离的组分，IL-18对连接组织与BTB功能的直接作用尚待评估。
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整合性解释：现有研究提示，看似分歧的IL-18相关睾丸反应可能反映IL-18暴露、炎症状态与细胞情境的差异，而非IL-18的单一作用；证据支持存在预先存在且对炎症有反应的睾丸IL-18系统；将IL-18视为情境依赖调节因子应作为工作模型而非既定机制；总IL-18丰度不能等同于可生物利用配体，因加工与IL-18BP影响配体可利用性；Leydig细胞富集原代培养支持局部IL-18可诱导性，而血浆IL-18在内毒素血症与脓毒症中升高，二者对睾丸暴露的相对贡献未解。
讨论部分总结：严重全身炎症亦影响年轻成人，但本综述未发现直接将严重全身炎症期间全身IL-18/IL-18BP动态与睾丸内IL-18活性或生殖结局联系起来的人体研究；人体研究已确立睾丸内IL-18系统组分，精液IL-18研究报道了与生殖道炎症、精液特征或精子DNA碎片化的情境特异性关联，但2026年系统综述中IL-18数据不足以定量荟萃分析，四项纳入研究总体未显示不育组与对照组显著差异，仅一项研究在感染定义亚组中见升高，故精液IL-18应视为探索性指标而非生育状态 validated 生物标志物或睾丸内IL-18活性的替代。研究需求包括：对严重全身炎症男性开展纵向研究，连续测量循环IL-18与IL-18BP、生殖激素及精液参数；在界定炎症阶段检验IL-18功能，采用时间限制性调控IL-18/IL-18BP系统并结合全身与睾丸炎症、凋亡、类固醇生成、BTB完整性、生精恢复及精子功能的匹配测量；用空间与单细胞方法识别可诱导IL-18产生群体，并通过候选来源细胞Il18及候选反应细胞Il18r1或Il18rap的细胞特异性操作区分全身与局部睾丸信号；以拯救、中和、原代细胞及器官型实验将细胞模型发现转化至完整睾丸组织；采用多微生物脓毒症模型检验LPS内毒素血症发现是否可外推；以睾酮生成、生精恢复、精子数量与功能及BTB完整性为近端结局、生育力为下游终点；鉴于若干功能观察来自本文作者研究，需跨实验室与炎症模型独立重复。研究结论翻译：现有证据支持IL-18是睾丸环境中组成性且对炎症有反应的组分，其相关反应并非一律促凋亡。全身炎症期间，睾丸IL-18暴露可能同时反映局部产生与循环IL-18，但二者相对贡献仍未解决。功能反应在生殖细胞、Leydig细胞和Sertoli细胞设置间亦存在差异。不同内毒素血症设置中观察到的相反生殖细胞凋亡模式，连同TM3 Leydig细胞系中的凋亡相关反应与TM4 Sertoli细胞系中的非凋亡性转录反应性，提示与IL-18相关的生物学后果取决于炎症与细胞情境。这些发现为通过时间控制和细胞特异性方法检验IL-18是否及如何参与睾丸损伤与恢复提供基础。需在严重全身炎症男性中开展纵向研究，以确定IL-18/IL-18BP是否对生殖监测具有临床价值。
