结直肠癌代谢-免疫交互作用：机制与治疗机遇

《Immunology》：Metabolic-Immune Crosstalk in Colorectal Cancer: Mechanisms and Therapeutic Opportunities

结直肠癌（CRC）仍是全球癌症相关发病和死亡的主要原因之一，其进展和治疗耐药日益被认为是肿瘤微环境（TME）内复杂的代谢与免疫相互作用的结果。单细胞和空间多组学技术的最新进展使得能够详细表征TME各组分的代谢异质性，揭示不同代谢状态如何影响免疫功能及治疗反应。本文综述了CRC微环境中代谢调控认识的最新进展，特别关注不同免疫细胞群体如何通过多样的代谢途径促进肿瘤进展和免疫抑制。文章讨论了涉及乳酸、短链脂肪酸、胆汁酸和氨基酸衍生物的关键代谢物驱动信号网络，并探讨了这些途径如何影响免疫细胞功能和肿瘤-免疫相互作用。此外，研究重点介绍了靶向代谢-免疫轴的新兴治疗策略，包括谷氨酰胺酶抑制剂、CD36拮抗剂以及将代谢干预与免疫检查点抑制剂联合的方案。通过整合最新机制发现与治疗视角，本综述提供了CRC代谢-免疫格局的最新概述，并探讨了利用代谢脆弱性提高免疫治疗疗效和克服治疗耐药的潜在策略。

1 引言

结直肠癌（CRC）为全球第三大常见确诊癌症，在新兴经济体中发病率持续上升，预计到2040年全球负担将增至320万新发病例和160万死亡病例，早发性CRC亦成为全球关注的问题。CRC的发生受遗传、环境、营养和生活方式等多因素复杂交互影响。尽管筛查和治疗手段不断进步，晚期CRC仍常对多种治疗方式产生耐药，凸显了深入理解驱动CRC起始、进展和转移的分子与细胞机制的必要性。

肿瘤微环境（TME）由癌细胞、免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞和细胞外基质等多样细胞与非细胞组分构成。在这一复杂生态系统中，代谢重编程不仅支持癌细胞持续增殖，还作为微环境重塑和免疫逃逸的关键驱动因素。营养利用改变和代谢物蓄积可修饰免疫细胞状态，促成有利于肿瘤进展和免疫逃逸的免疫抑制环境。单细胞多组学技术的进展使肿瘤内细胞异质性的详细表征成为可能，已识别出包括肿瘤浸润T细胞耗竭轨迹、髓系细胞极化多样性和与免疫治疗耐药相关的罕见亚群等多样免疫细胞状态，但连接代谢异质性与免疫调控的机制仍未被完全阐明。

本文综述CRC TME中代谢-免疫相互作用认识的最新进展：首先讨论TME内主要免疫细胞的代谢异质性和空间分布模式；在此基础上聚焦关键代谢物介导的细胞间通讯网络，阐明癌细胞通过代谢重编程主动塑造免疫抑制微环境的机制；并进一步讨论靶向该代谢-免疫轴的潜在治疗策略。

2 TME中的代谢重编程与代谢异质性

TME由影响肿瘤进展和治疗反应的多样细胞与非细胞组分构成。氧梯度、营养可及性和细胞间相互作用的差异导致肿瘤内及肿瘤间代谢异质性。本节总结CRC TME中主要免疫细胞群体的代谢特征，重点阐述代谢通路活性、能源利用和代谢物产生方面的差异。

2.1 肿瘤相关巨噬细胞

传统上巨噬细胞依据功能特征分为促炎M1型和免疫抑制M2样状态：M1型主要依赖有氧糖酵解和不完全三羧酸（TCA）循环支持活性氧（ROS）产生；M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）驱动组织重塑和精氨酸酶介导的T细胞抑制。然而单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析表明TAMs是异质性群体而非均一细胞类型，CRC中已鉴定出具有独特转录谱和功能的不同亚型，提示该区室存在显著的代谢与功能多样性。

除静态分类外，TAMs的代谢表型受邻近肿瘤细胞相互作用动态塑造。在微卫星高度不稳定（MSI-H）CRC中，糖酵解高的肿瘤亚群（MP2）可与FOLR2⁺ TAMs共定位于富含调节性T细胞（Tregs）和耗竭T细胞的免疫抑制生态位。此外TAMs经历脂质代谢重塑：单核细胞浸润肿瘤组织分化为巨噬细胞并逐步获得TAM表型过程中，ABCA1、ABCG1等脂质代谢相关基因表达逐渐升高；脂滴相关蛋白PLIN2在单核-巨噬细胞谱系高表达，通过CD36依赖机制促进M2样极化；PYGM被鉴定为与M2巨噬细胞密度和免疫抑制相关的核心代谢基因，功能实验证实其增强恶性上皮细胞增殖和迁移并促进M2极化。这些代谢特征具有临床意义：基于PYGM的代谢特征与不良预后相关，MP2相关代谢评分可作为识别MSI-H患者免疫检查点阻断耐药的潜在标志物，源自M2代谢亚型的八基因预后特征有助于患者分层。

2.2 肿瘤相关中性粒细胞

中性粒细胞日益被认为是TME中功能多样的免疫细胞，而非均一的炎症群体，颠覆了其终末分化、代谢惰性、短寿命细胞的传统认知。近期研究鉴定出具有不同代谢特征的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）亚群：PPIF⁺ TANs表现线粒体代谢，通过ROS驱动的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成促进CRC；而RPS15A⁺亚群在外周血富集，提示中性粒细胞代谢状态在循环与肿瘤相关区室间可能存在差异。基于CRC单细胞数据的TAN相关预后模型显示，高风险患者氨基酸代谢、TCA循环和核苷酸代谢活性较低，且对5-氟尿嘧啶敏感性下降。Claudin-7缺失的研究提供了机制见解：肿瘤细胞内在改变经NF-κB/CXCL1轴招募中性粒细胞，增强糖酵解、组蛋白乙酰化和PD-L1表达，最终导致CD8⁺ T细胞耗竭，提示肿瘤遗传改变可塑造TAN代谢重编程。空间转录组学进一步凸显组织背景的重要性：原发TANs为NFKB1⁺、促肿瘤并伴炎症信号，腹膜转移TANs为STAT4⁺、抗肿瘤并伴干扰素信号，促肿瘤TANs在上皮-间质转化（MET）过程中与间皮细胞竞争底物；中性粒细胞与成纤维细胞经IL-1介导的相互作用形成独特免疫微生境，其中TAN代谢表型与抗原提呈基因程序互斥。此外，肿瘤邻近正常组织中IL-1β⁺中性粒细胞蓄积及其与OLFM4⁺上皮细胞的相互作用伴随类黄酮和维生素相关代谢通路改变，提示中性粒细胞代谢重塑可能参与肿瘤发生前的早期微环境变化。然而，特定TAN代谢亚群与其发育起源的关系仍知之甚少，决定其代谢编程、稳定性和功能可塑性的机制有待进一步研究。

2.3 髓系来源抑制细胞

髓系来源抑制细胞（MDSCs）依据表型和代谢偏好大致分为多形核MDSCs（PMN-MDSCs，数量占优）和单核MDSCs（M-MDSCs）。PMN-MDSCs表现代谢灵活性，兼具糖酵解和OXPHOS证据，为其经NOX2复合体大量产生ROS提供物质基础，导致T细胞受体信号受损和T细胞功能障碍；M-MDSCs更依赖FAO，CPT1A介导的脂质代谢调控已涉及控制Arg1表达和M-MDSC免疫抑制活性。在CRC中，肠道菌群代谢物4-羟基苯乙酸（4-HPA）经激活JAK2/STAT3轴促进PMN-MDSC招募，提示微生物代谢物可影响TME内MDSC组成。在PD-1耐药的MSI-H CRC中，富集的PMN-MDSCs表现乳酸化修饰增加，MNDA蛋白将EP300招募至CXCR2启动子区，促进H3K18乳酸化并增强CXCR2转录，可能促进PMN-MDSC招募。当前研究多集中于PMN-MDSCs，M-MDSCs的代谢特征和功能特化探索相对不足；单细胞和空间转录组学虽已识别MDSCs在特定肿瘤区域的优先蓄积，但现有分辨率多从转录特征推断代谢状态，而非在单细胞水平直接测量代谢活性。泛癌单细胞分析显示TREM1⁺ PMN-MDSCs优先定位于肿瘤组织内并与成纤维细胞和耗竭T细胞共定位，提示空间组织可能影响其免疫抑制功能；胶质瘤研究支持MDSC状态可被局部代谢生态位塑造，早期MDSCs（E-MDSCs）富集于缺氧相关通路并与代谢活跃肿瘤区域空间相关。类似空间代谢适应机制是否在CRC中运作，仍是未来研究的重要方向。

2.4 树突状细胞

树突状细胞（DCs）在TME中发生代谢适应，脂质代谢成为重要调控特征。CRC相关DCs转录组分析显示脂质代谢、脂肪酸代谢和PPAR信号通路富集，Wnt/β-catenin/PPAR信号轴（可能受RUNX家族转录因子调控）被认为是该代谢适应的机制之一，但这些转录变化是否直接对应代谢通量改变仍需研究。未成熟DCs主要依赖OXPHOS维持存活和抗原摄取，遇病原体相关分子模式（PAMPs）后发生从OXPHOS向有氧糖酵解的代谢转换，此转换对其功能活化和免疫原性至关重要。然而TME通过多种机制破坏这一代谢转换：肿瘤来源外泌体（TDEs）作为脂肪酸载体被DCs摄取并激活PPARα，增强FAO和脂滴生物合成，伴OXPHOS活性增加和DC免疫功能受损；乳酸蓄积和缺氧可干扰DCs糖酵解活化，乳酸抑制HIF-1α蓄积从而限制共刺激分子表达，可能损害有效T细胞活化并促进免疫耐受。脂质蓄积是TME中DC功能障碍的另一重要特征：DCs虽内吞大量源自肿瘤细胞或死亡细胞的脂质，但分解代谢能力有限，导致脂滴过度蓄积，脂毒性诱导内质网应激并损害抗原加工提呈。肿瘤细胞自身代谢重编程亦可间接调控DC功能：CRC中肿瘤细胞线粒体丙酮酸载体（MPC）下调增强乳酸产生，蓄积的乳酸增强组蛋白乳酸化上调CD33，与DC成熟减少和CD8⁺ T细胞活性降低相关。TME代谢改变并非同等影响所有DC群体：CRC组织中已鉴定出表达成熟标志物LAMP3和高水平免疫调节分子的成熟调节性DCs（mregDCs），其脂质代谢相关基因（FABP4、FABP5）富集并依赖OXPHOS，以FAO为主要能源，定位于T细胞稀少区域并与癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用。此外，结直肠癌变过程中描述了CCL22⁺“耗竭DCs”，抗原提呈受损而维持CCL22表达，可能促进Treg招募；胆固醇代谢改变被认为是该表型的潜在促成因素，TMEM131-TNF信号轴涉及经代谢途径调控DC分化。CRC中DC功能多样化的确切代谢决定因素仍不完全清楚。

2.5 CD8⁺ T细胞

CD8⁺ T细胞在TME中表现显著代谢异质性，不同功能状态对应不同代谢程序。初始和效应记忆CD8⁺ T细胞一般通过糖酵解和OXPHOS协调调控维持代谢灵活性，而耗竭样CD8⁺ T细胞（Tex）表现线粒体功能改变和效应能力下降，伴效应功能逐渐丧失和PD-1、CTLA-4等抑制性受体表达增加。除一般Tex相关代谢改变外，CRC中已鉴定出额外代谢独特的CD8⁺ T细胞群体：CD8⁺ ANXA1^hi亚群脂肪酸代谢相关基因（CPT1A、ACADVL、SREBF1、FASN）表达增加，其丰度与较差临床结局和免疫检查点分子表达增加相关。肿瘤细胞来源信号亦可影响CD8⁺ T细胞代谢：KRAS/TP53双突变CRC中肿瘤浸润CD8⁺ T细胞代谢活性降低，包括糖酵解、氧化磷酸化和氨基酸代谢程序受损；肿瘤细胞内在NAT10促进DKK2分泌，激活CD8⁺ T细胞LRP6依赖的AKT-mTOR信号，导致胆固醇蓄积和细胞毒功能受损。多组学研究进一步揭示CRC中CD8⁺ T细胞功能障碍的动态演化，TNFRSF18被鉴定为Tex新标志物，显示肿瘤进展中T细胞耗竭状态的阶段依赖性重塑；表现核糖体干性特征（RPS7、RPL8、RPL30）的肿瘤细胞与免疫逃逸相关。细胞外条件亦塑造CD8⁺ T细胞代谢状态：肿瘤生态位内微生物群落改变可能减少丁酸介导的HDAC抑制，潜在地导致表观遗传重塑和CD8⁺ T细胞功能受损。基于CD8⁺ T细胞代谢异质性已开发多种分类工具：CRC微生物组评分（CMS）整合丁酸代谢基因和微生物丰度以识别ICI耐药患者并指导联合治疗；源自CD8⁺ ANXA1^hi亚群的imm-score可可靠分层CRC生存结局；肠道菌群-ICI协同作用降低肿瘤浸润CD8⁺ T细胞糖酵解，与免疫治疗反应改善相关。这些代谢生物标志物的临床效用仍需在更大规模前瞻性队列中验证。

2.6 Treg细胞

调节性T细胞（Tregs）通过特化代谢重编程适应营养耗竭的TME。与依赖糖酵解的效应T细胞不同，Tregs主要依赖FAO和OXPHOS获取能量。Treg脂质代谢的一般机制涉及CD36介导的脂肪酸摄取、PPAR信号和FAO依赖的Foxp3表达与抑制功能维持，提示脂质代谢不仅满足Treg生物能量需求，也维持其功能状态。Treg代谢编程受多条通路动态调控：CRC中肿瘤细胞内在SIRT1上调激活SIRT1-CX3CL1轴，促进TCF7⁺ Tregs向高度免疫抑制的TNFRSF9⁺表型转变；去泛素化酶USP47通过m6A阅读蛋白YTHDF1抑制c-Myc翻译以维持Treg代谢稳态，USP47缺失导致c-Myc蓄积和糖酵解增强，破坏Treg稳态并增强抗肿瘤免疫。Tregs在TME中表现显著功能异质性和空间分布模式：IL-10⁺ Tregs抑制CD4⁺ T细胞IL-17产生并与肿瘤抑制性免疫反应相关，而IL-10^- Tregs与肿瘤进展相关；CCR9/CCL25轴优先招募肠道特异性胸腺来源Helios⁺ Tregs，CCR9缺失减少瘤内Helios⁺ Treg蓄积并提高CD8⁺/Treg比值。这些细胞起源和定位差异是否对应不同代谢程序，仍是未来研究的重要问题。

3 代谢物介导的细胞间通讯网络与信号通路

CRC进展不仅由癌细胞自主改变驱动，还涉及TME内多细胞组分间动态代谢相互作用。该生态系统的标志性特征是不同细胞群体间代谢特化和交换的出现：FAP⁺ CAFs特化于氨基酸和脂肪酸分解代谢，而MARCO⁺ TAMs表现支持肿瘤生态位生物合成的合成代谢程序，并伴代谢物交换网络的空间重塑。在此背景下，代谢物是连接细胞内代谢状态与细胞外信号事件的重要界面，通过结合特定受体、调控表观遗传程序和改变免疫细胞分化状态，源自葡萄糖、脂质、氨基酸和核苷酸代谢的代谢物促成免疫抑制TME的建立。

3.1 葡萄糖代谢衍生物

3.1.1 乳酸

乳酸是CRC免疫代谢调控中研究最深入的代谢介质之一，不仅是糖酵解终产物，还通过代谢交换、受体介导信号和表观遗传调控参与细胞间通讯。在细胞间代谢偶联层面，氧化应激驱动的癌细胞与CAFs间乳酸穿梭可启动双向代谢重编程，共培养模型中该偶联通过稳定NF-κB和HIF-1α信号增强肿瘤侵袭性。CRC中糖酵解高的肿瘤细胞群体（如MSI-H CRC中的MP2亚型）产生高水平乳酸并与FOLR2⁺ TAMs空间相关，该代谢相互作用被认为促成富含Tregs和耗竭T细胞的免疫抑制生态位形成。乳酸还可通过受体依赖信号直接影响免疫细胞功能：糖酵解肿瘤细胞产生的乳酸促进Treg分化、抑制细胞毒性T淋巴细胞扩增，同时促进巨噬细胞向免疫抑制表型极化；细胞外乳酸可激活癌细胞乳酸受体GPR81导致PD-L1表达增加；DCs暴露于高浓度乳酸与MHC II类分子和IL-12产生减少相关，可能损害抗原提呈功能。乳酸还通过组蛋白乳酸化提供代谢与表观遗传调控的直接联系：内毒素刺激下乳酸来源的组蛋白乳酸化通过上调Arg1等修复基因促进巨噬细胞向M2样表型转变。因此乳酸作为多方面代谢信号整合代谢状态、表观遗传调控和免疫调节。

3.1.2 短链脂肪酸

短链脂肪酸（SCFAs）主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群发酵膳食纤维产生的主要微生物代谢物。随着精准代谢组学进展，SCFAs的免疫调节效应依赖多种生物学决定因素，包括各SCFA种类的化学性质、受体细胞类型、局部代谢物浓度和受体细胞代谢能力，这些因素共同决定SCFAs在TME中促进免疫激活还是耐受。丁酸是最广泛研究的SCFAs之一，作为强效组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂经表观遗传调控调节肿瘤细胞和免疫细胞的转录程序。多项研究显示丁酸可通过促进CD8⁺ T细胞效应功能和改善抗癌治疗反应增强抗肿瘤免疫：微生物来源丁酸经ID2依赖的IL-12信号通路增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性；结直肠癌相关细菌Fusobacterium nucleatum产生的丁酸通过抑制HDAC3/8活性、促进T-bet（Tbx21）表达降低肿瘤浸润CD8⁺ T细胞PD-1表达，从而提高抗PD-1治疗疗效；CRC模型中Roseburia intestinalis产生的丁酸直接结合CD8⁺ T细胞TLR5受体，激活NF-κB信号增强其效应功能。丙酸通过不同于丁酸的机制调控肿瘤免疫：CRC模型中丙酸促进组蛋白甲基转移酶EHMT2的蛋白酶体降解，降低抑制性表观遗传标记H3K9me2水平，该表观遗传重塑增加TNFAIP1表达并诱导CRC细胞凋亡。乙酸体现SCFAs在肿瘤免疫中的双重性：应激诱导的系统性乙酸蓄积通过ATP柠檬酸裂解酶增加细胞内乙酰辅酶A可及性，促进GAPDH乙酰化和糖酵解活性，支持记忆CD8⁺ T细胞反应；在类似TME的葡萄糖限制条件下，乙酸摄取和乙酰辅酶A合成酶依赖代谢恢复效应基因座（如Ifng）的组蛋白乙酰化和染色质可及性，挽救细胞因子产生。相反，肿瘤适应的乙酸代谢可能促成TME内免疫抑制：非小细胞肺癌（NSCLC）模型中肿瘤细胞利用细胞外乙酸作为替代碳源，促进乙酰辅酶A产生和c-Myc激活，进而增强PD-L1表达并促进免疫逃逸；肿瘤相关内皮细胞模型中乙酸摄取和代谢增强促进组蛋白乙酰化并激活血管生成转录程序，促成免疫抑制性血管生态位。其他SCFAs包括支链SCFAs和戊酸表现独特免疫调节谱：异丁酸优先抑制Tregs同时增强CD8⁺ T细胞表面PD-1和HLA-DR表达，与抗PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤效应；戊酸相较其他SCFAs表现更优免疫安全性，增强细胞毒性T淋巴细胞和CAR-T细胞抗肿瘤活性而不促进Treg分化，提示其在过继细胞免疫治疗中的潜在优势。总之，SCFAs不应被视为均一的免疫调节代谢物类别，各SCFA种类通过信号通路、表观遗传调控和代谢重编程等不同分子机制发挥不同效应。

3.2 脂质代谢衍生物

3.2.1 次级胆汁酸

次级胆汁酸是参与CRC进展和免疫调控的重要微生物来源代谢物类别。空间多组学研究凸显胆汁酸相关代谢改变在塑造结直肠癌肝转移（CRLM）代谢异质性中的潜在重要性，新兴计算方法提示次级胆汁酸可能在代谢相互作用网络中占据重要位置。各次级胆汁酸的生物学效应并不均一，而取决于特定代谢物和信号发生的细胞背景。在原发肿瘤中，脱氧胆酸（DCA）是与CRC进展相关的最佳表征次级胆汁酸之一：胆囊切除术后或高脂饮食诱导下DCA水平升高，抑制肠道FXR受体并激活Wnt/β-catenin信号，促进Lgr5⁺癌症干细胞增殖并加速腺瘤向腺癌的恶性进展；DCA暴露还通过质膜钙ATP酶-Ca²⁺-NFATc2信号轴损害CD8⁺ T细胞细胞毒功能。次级胆汁酸还可通过基质-免疫相互作用调控转移进展：CRLM模型中鹅去氧胆酸（CDCA）通过激活CAFs上TGR5受体促进促转移生态位，该信号诱导CAFs产生CCL3，促进CCR1⁺ MDSCs招募，建立支持转移定植和免疫抑制的CCL3-CCR1趋化因子轴。次级胆汁酸还通过选择性调控免疫细胞分化和活性参与免疫稳态：3-oxoLCA结合视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）抑制Th17细胞分化，而isoalloLCA通过诱导线粒体ROS产生促进Treg分化，二者维持效应T细胞与Tregs间的精细平衡；isoDCA经DCs表达的FXR抑制其免疫刺激能力，促进Tregs外周生成。这些免疫调节效应取决于各免疫群体的特定受体库和代谢敏感性，而非次级胆汁酸的普遍属性。与功能多样性一致，某些次级胆汁酸在特定条件下可发挥抗肿瘤效应：别胆酸在CRC模型中抑制Wnt/β-catenin通路，减少肿瘤干细胞增殖并增强化疗敏感性。因此次级胆汁酸应被视为背景依赖的免疫代谢调节因子，而非均一促肿瘤或抗肿瘤的代谢物类别。

3.2.2 脂肪酸及其衍生物

CRC细胞模型中缺氧条件可调节SFRP2、ITLN1等脂质代谢相关基因，这些改变与PD-L1上调和CRC数据集免疫相关特征相关，提示肿瘤代谢适应与免疫检查点调控间的潜在联系。作为该轴的下游效应分子，脂肪酸及其衍生物介导肿瘤细胞与免疫细胞间多方面通讯。油酸通过硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）依赖的脂质重塑成为肿瘤-免疫通讯的潜在介质：CRC细胞模型中SCD1活性相关的油酸可及性增加稳定β-catenin蛋白并抑制趋化因子CCL4产生，从而可能限制DC招募和后续T细胞活化；CD8⁺ T细胞研究提示脂质富集条件下SCD1活性增强可能增加内质网应激并损害CCL4合成与分泌，削弱T细胞介导的抗肿瘤反应。脂肪酸转运和利用亦涉及CRC进展：PLIN2-CD36信号轴介导的游离脂肪酸摄取与CRC转移特征增强相关；CAF来源脂肪酸可转移至CRC细胞并整合入脂质生物合成途径，促进肿瘤细胞迁移，提示CAFs是TME中的潜在代谢供应者。空间代谢组学分析为转移生态位内局部脂质介导通讯提供了证据：SPP1⁺ CAFs与CD44⁺肿瘤细胞物理相互作用界面检测到亚油酸富集，将该代谢物鉴定为该细胞邻域的空间相关代谢物，但空间富集本身不能确立因果关系，亚油酸是否直接驱动转移行为或反映适应性代谢状态尚需功能验证。

3.3 氨基酸代谢衍生物

在氨基酸代谢格局中，色氨酸通路是连接TME内微生物代谢与宿主免疫的关键枢纽，该通路衍生的代谢物主要通过芳香烃受体（AhR）发挥广泛免疫调节效应。肿瘤细胞经吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）两种限速酶将色氨酸降解为犬尿氨酸，犬尿氨酸作为强效内源性AhR激动剂直接抑制T细胞和NK细胞功能，同时促进Tregs分化。与肿瘤来源犬尿氨酸产生相反，肠道菌群来源吲哚衍生物可能通过不同机制发挥相反的免疫调节效应。代表性例子是吲哚-3-乳酸（ILA），一种Lactobacillus gallinarum干预后富集的微生物来源吲哚代谢物：接受抗PD-1治疗的CRC小鼠模型中，乳杆菌来源代谢物通过抑制IDO1/犬尿氨酸/AhR轴、减少Treg蓄积增强抗肿瘤免疫并改善检查点阻断疗效；结肠炎相关癌症模型中Bifidobacterium breve来源ILA激活巨噬细胞AhR信号并经p-AKT通路促进更稳态的巨噬细胞表型，减轻结肠炎相关肿瘤发生；ILA还被报道在CRC细胞和患者来源类器官中直接诱导肿瘤细胞凋亡。其他吲哚衍生物同样参与免疫调控：吲哚-3-丙酸（IPA）通过促进Tcf7超级增强子区H3K27乙酰化维持CD8⁺ T细胞干样特性，从而增强免疫治疗反应；吲哚-3-甲醛在体内转化为吲哚-3-羧酸，作为AhR部分激动剂拮抗犬尿氨酸。除色氨酸代谢外，多胺生物合成是另一与免疫抑制相关的氨基酸衍生通路：MYC和RAS等癌基因直接上调多胺合成限速酶鸟氨酸脱羧酶（ODC），导致多胺水平升高并与CRC分期和进展正相关；多胺通过“精氨酸酶1-多胺-IDO1”轴发挥免疫抑制效应，赋予DCs耐受原性表型、促进M2巨噬细胞极化并诱导CD8⁺ T细胞凋亡。亮氨酸通过不同机制驱动免疫抑制：CRC患者样本和实验模型中，亮氨酸经LARS2感知促进表达LARS2的B细胞生成，经LARS2促进线粒体NAD⁺再生、激活SIRT1并增强PAX5介导的TGFβ1转录，产生分泌TGF-β1并促进Treg分化的LARS B细胞。其他微生物来源代谢物亦具免疫调节功能：氨作为蛋白质分解的肠道微生物废物在转移性CRC的TME中蓄积，损害T细胞功能并驱动耗竭，清除氨可恢复T细胞活性并抑制肿瘤生长；胍丁胺作为精氨酸代谢产生的多胺衍生物在CRC患者和动物模型中升高，通过激活Wnt信号、诱导炎症反应和与Rnf128相互作用等多维机制促进结直肠癌变。氧化三甲胺（TMAO）是胆碱的微生物代谢物，其功能取决于肿瘤类型：CRC中TMAO上调血管内皮生长因子A（VEGFA）分泌，促进细胞增殖和肿瘤血管生成并与不良预后相关；TMAO水平升高通过抑制法尼醇X受体（FXR）信号促进肠道癌变；肝细胞癌模型中TMAO经激活MAPK通路增强肿瘤细胞增殖和迁移。相反，胰腺癌和三阴性乳腺癌模型中TMAO表现免疫促进作用：胰腺癌中TMAO通过增强DC介导的抗原提呈和增加CD8⁺ T细胞浸润与效应功能重塑免疫格局，提高免疫检查点阻断疗效；三阴性乳腺癌中TMAO通过强化细胞毒性T细胞反应和增加干扰素-γ相关免疫激活促进抗肿瘤免疫。这些分歧效应提示TMAO的生物学后果由肿瘤特异性信号网络决定，靶向TMAO代谢的治疗意义需考虑肿瘤类型和各背景下主导的细胞通路。

3.4 核苷酸代谢衍生物

核苷酸代谢在抗肿瘤免疫中发挥双重作用：既可支持T细胞功能，癌细胞中异常核苷酸代谢又导致免疫抑制和免疫治疗耐药。肿瘤细胞不仅利用这些通路满足自身需求，还改变代谢物可及性并产生抑制性信号以塑造免疫格局。核苷酸代谢物作为替代碳氮源为效应T细胞存活和功能维持提供代谢支持：甲酸作为一碳单位供体进入叶酸循环参与从头嘌呤合成，为CD8⁺ T细胞克隆扩增提供必需核苷酸前体；肌苷经嘌呤核苷磷酸化酶裂解为1-磷酸核糖和次黄嘌呤，前者进入糖酵解和磷酸戊糖途径供能，后者进入嘌呤补救途径，该双重代谢支持机制使CD8⁺ T细胞在葡萄糖耗竭应激下维持增殖能力和干扰素-γ产生。相反，癌细胞来源核苷酸代谢可通过细胞外代谢物介导通讯促进免疫抑制：CRC中癌细胞胞苷脱氨酶（CDA）活性增加改变细胞外尿苷二磷酸（UDP）可及性，细胞外UDP激活TAMs中P2Y6信号，促进与T细胞浸润减少和抗PD-1治疗反应受损相关的免疫抑制巨噬细胞表型。

4 靶向免疫抑制TME的代谢-免疫治疗联合策略

在CRC中，代谢重编程与免疫功能障碍日益被认为是相互关联的过程。肿瘤细胞增强的葡萄糖和谷氨酰胺利用可改变TME内营养可及性，可能限制有效T细胞活化和持久性所需的代谢资源；同时乳酸和犬尿氨酸等免疫调节代谢物蓄积与细胞毒性淋巴细胞功能受损及Tregs、MDSCs等抑制性免疫群体扩增相关。这些代谢改变促成免疫抑制TME的建立，并可能部分解释免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效有限，尤其在微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）等免疫“冷”CRC亚群中。因此靶向代谢-免疫界面的治疗策略已成为增强抗肿瘤免疫和克服ICI耐药的潜在途径。多种代谢干预包括抑制谷氨酰胺代谢、阻断CD36等脂质摄取通路和靶向IDO等免疫抑制代谢物产生酶，正在临床前模型和早期临床研究中探索。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）ABT-301联合替雷利珠单抗和贝伐珠单抗用于pMMR/非MSI-H转移性CRC的I/II期试验、西达本胺联合信迪利单抗和贝伐珠单抗用于MSS/pMM CRC的II期试验、帕比司他联合Epacadostat的临床前研究；GLS1抑制剂CB-839（telaglenastat）联合帕尼单抗±伊立替康用于KRAS野生型转移性CRC、联合卡培他滨用于PIK3CA突变CRC的试验；二甲双胍联合纳武利尤单抗用于MSS CRC的II期试验及Sapanisertib相关试验；靶向脂质代谢检查点CD36的PLT012（单药及计划联合PD-L1）用于肝脏/胃肠道肿瘤的临床前研究；以及节拍卡培他滨联合卡瑞利珠单抗用于胃肠道肿瘤的探索性试验。然而，代谢调节与免疫治疗整合的最佳治疗背景、患者选择标准和联合策略仍需进一步研究确定。

5 结论与未来展望

（文档内容在此处截断，未提供完整结论部分）