基于孟德尔随机化筛选脂肪组织特异性蛋白质作为减少脂肪组织潜在药物靶点

《Communications Medicine》：Analyses of plasma protein levels in relation to body composition in the UK Biobank

摘要

背景

过量的脂肪组织与多种疾病有因果关系，但现有的治疗方法（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂）由于效果不一和常见的副作用（包括非脂肪组织的减少）而受到限制。我们旨在寻找与脂肪组织相关的蛋白质作为潜在的药物靶点，理想情况下这些蛋白质不应也与非脂肪组织相关。

方法

我们使用了英国生物银行（UK Biobank）关于3000种蛋白质（n = 35,000）以及脂肪组织和非脂肪组织（n = 368,000）血浆水平的数据。我们采用了机器学习方法来筛选蛋白质，以便进行后续的“顺式”孟德尔随机化分析（cis Mendelian randomisation），以评估基因预测的蛋白质水平与脂肪组织之间的关联。随后进行了共定位分析（colocalisation analyses），以识别共享的因果基因变异，并进一步通过“顺式”孟德尔随机化分析来评估这些蛋白质与非脂肪组织之间的关联。

结果

本文提供了21种蛋白质的基因预测水平与脂肪组织之间关联的证据，其中5种蛋白质也与非脂肪组织存在共定位现象（AGER、CRIM1、DNER、NEFL和PRRT3）。在这21种蛋白质中，有7种与非脂肪组织没有明确的关联；而ADM与非脂肪组织的关联方向与其与脂肪组织的关联相反，这表明调节这些蛋白质可能不太可能同时降低非脂肪组织的含量。两种蛋白质（AGER和ADM）已在与脂肪无关的适应症上进行了晚期临床试验。

结论

这些发现支持将几种蛋白质作为进一步研究的重点，以探索它们作为减少脂肪组织的潜在药物靶点。这些蛋白质有助于拓展治疗选择，超越胰高血糖素样肽-1受体激动剂的作用范围，并提示了可能的重新利用前景。