《Prenatal Diagnosis》：Measuring the Utility of Prenatal Exome Sequencing Using the Clinician-Reported Genetic Testing Utility InDEx for Prenatal Care: A Retrospective Multicentre Study
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目的：采用临床医生报告的产前保健遗传检测效用指数（C-GUIDE Prenatal）评估产前外显子组测序（ES）在妊娠队列中的诊断效用与临床效用。方法：在加拿大安大略省5家诊所识别符合产前ES标准的病例。临床医生使用C-GUIDE Prenatal评估ES的效
目的：采用临床医生报告的产前保健遗传检测效用指数（C-GUIDE Prenatal）评估产前外显子组测序（ES）在妊娠队列中的诊断效用与临床效用。方法：在加拿大安大略省5家诊所识别符合产前ES标准的病例。临床医生使用C-GUIDE Prenatal评估ES的效用，该工具为临床医生报告的、反映遗传检测如何影响妊娠与新生儿管理的测量工具。对病例特征进行描述性总结。计算C-GUIDE Prenatal总分，并采用广义估计方程（GEE）对临床重要变量进行回归分析。结果：在115例病例中，诊断产出率为41.7%。C-GUIDE Prenatal平均评分为9.48（标准差11.51）。与阴性结果相比，信息性阳性结果与C-GUIDE Prenatal评分增加17.6相关（p < 0.001）。与仅符合1项ES标准相比，符合≥3项标准与C-GUIDE Prenatal评分增加3.8相关（p < 0.05）。与结果披露时妊娠未继续者相比，妊娠仍在进行与C-GUIDE Prenatal评分增加2.8相关（p < 0.001）。结论：研究结果填补了临床价值证据基础中的知识空白，可为产前遗传检测的政策与资金决策提供依据。
一、研究背景与问题
外显子组测序（ES）与基因组测序（GS）的进步迅速改变了产前诊断格局。不断积累的证据显示，对于经选择的胎儿结构异常及其他高风险指征，产前ES的诊断产出率常高于传统核型分析与染色体微阵列分析。然而，将ES与GS整合进入常规产前保健仍具挑战，需要在诊断产出率之外审慎评估其效用。临床效用被定义为检测结果可能导致健康结局改善的可能性，涵盖其提供诊断、预后、临床管理、生殖决策以及更广泛的患者与家庭中心结局的能力。在产前保健中，这些考量包括与妊娠管理和新生儿准备相关的时效性决策，而胎儿医学中不确定的基因型—表型相关性及意义不明变异（VUS）使这些挑战更为复杂。
现有评估胎儿ES临床效用的文献正在涌现但仍有限，多数研究为描述检测后部分妊娠结局的小型队列。若干回顾性研究提示，诊断性胎儿外显子组结果影响妊娠继续与否的决策，诊断性胎儿外显子组后观察到的终止妊娠率为15%–74%。关于产前ES产后效用的数据同样有限，已有报告称胎儿外显子组结果在18%–72%的病例中改变了医疗管理。除即时临床影响外，胎儿外显子组测序还可能为未来生殖计划提供信息。鉴于产前遗传学文献仅关注临床效用的少数方面且所用测量工具异质性强，研究团队开发并验证了标准化的临床医生报告遗传检测效用指数（C-GUIDE），适用于产前保健背景下任何类型的遗传检测。该工具评估四个效用域：诊断与预后认识；对医疗管理的影响；对生殖与家族健康风险的认识与可行动性；患者与家庭福祉。本研究旨在结合诊断性能，采用C-GUIDE Prenatal评估效用，为产前基因组学的循证实施、资金政策与照护路径优化提供依据。
二、研究设计与结论
研究采用回顾性队列设计，在加拿大安大略省5家遗传学诊所开展。研究对象为披露或管理产前ES结果的临床遗传学家或遗传咨询师。数据收集时，产前ES通过境外特殊准入项目提供，符合以下任一标准者可检测：胎儿水肿；多发先天畸形（至少2项为主要畸形且累及至少2个不同系统）；鉴别诊断包括≥2种需多个靶向基因面板评估的明确疾病；1项主要畸形合并宫内生长受限（IUGR）/羊水过少/羊水过多。此外，临床产前ES仅可在染色体微阵列结果无信息或正常后进行。通过电子病历回顾性筛选2020年8月至2024年10月接受产前ES的连续病例。基于既往工作并假设5个独立解释变量，所需最小样本量为114例。临床医生填写C-GUIDE Prenatal，其中19个条目计0–2分、2个条目计?2–0分，总分通过各条目所选选项得分求和计算；分别计算仅与检测指征相关变异（主要变异，PV）的评分及包含次要变异（SV）的PV+SV评分。因两者无显著差异且仅6例报告SV，分析采用PV评分。采用Kruskal-Wallis检验比较亚组效用评分，采用广义估计方程（GEE）回归检验C-GUIDE总分与临床重要变量的关联。
结论：研究提供了产前ES诊断与临床效用的真实世界证据，显示结果类型与C-GUIDE Prenatal评分显著相关，体现诊断效用与临床效用的直接关联；符合较少资格标准的病例效用评分较低，妊娠仍在进行者效用评分较高。研究结果填补了可为产前遗传检测政策与资金决策提供依据的临床价值证据空白。
三、主要关键技术方法
研究为回顾性多中心队列研究，样本来自加拿大安大略省5家遗传学诊所2020年8月至2024年10月接受产前ES的连续病例，纳入符合安大略省产前ES标准且染色体微阵列无信息或正常者，最终纳入115例。采用经验证的C-GUIDE Prenatal工具由10名遗传学专业人员（5名遗传咨询师、5名医学遗传学家）回顾性评分，数据录入REDCap数据库。统计分析包括描述性统计、Kruskal-Wallis检验、条目应答频率分析，以及广义估计方程（GEE）回归模型评估各变量对总分的独立影响。
四、研究结果
3.1 评分者与评分病例特征：共对115例独特病例完成C-GUIDE Prenatal评分，由10名遗传学专业人员完成，每位临床医生评分病例数为1至58例。多数病例符合标准（ii）多发先天畸形（80%）和/或标准（iii）鉴别诊断包括≥2种需多个靶向基因面板评估的明确疾病（79%）。结果披露时妊娠仍在进行者占58.3%；妊娠未继续者（n = 48）中72.9%终止妊娠、16.7%胎儿死亡、8.3%活产、2.1%活产后新生儿死亡。首次主要结果解释为信息性阳性48例（41.7%）、无信息阴性39例（33.9%）、意义不明变异22例（19.1%）、其他6例（5.2%）。披露方式以虚拟远程会议（49.6%）和电话（41.7%）为主。
3.2 诊断与临床效用：115例中41.7%为信息性阳性，33.9%为无信息阴性，19.2%为VUS或非诊断性变异。诊断产出率随符合标准数变化，符合1或2项者为39.0%，符合3项者为63.9%，符合4项的唯一病例为100%。C-GUIDE Prenatal PV总分范围为?2至50，均值为9.48（标准差11.5）。信息性阳性者平均总分高于无信息阴性者（20.6 vs. 1.0，p < 0.001）及非诊断性变异/VUS者（20.6 vs. 2.3，p < 0.001），非诊断性变异/VUS者高于无信息阴性者（2.3 vs. 1.0，p = 0.007）。胎儿水肿指征者评分较高，但因类别互斥性不足未行显著性检验。平均总分在胎儿性别、符合标准数、妊娠状态、近亲婚配、家族史及披露方式间无统计学差异。
3.3 信息性结果的效用特征：信息性阳性病例（n = 48）中，除两个条目外，所有条目在多数病例获得最高分2分。最常选择的应答包括：提供关于自然病史或医学问题的重要信息（93.8%）、为患者和/或其家庭成员提供再发风险信息（93.8%）、提供完整遗传解释（91.7%）、提示可避免进一步胎儿检查（85.4%）、阐明患者和/或家庭成员潜在健康风险（81.3%）。未在多数病例获得最高分的条目包括：提供指导分娩的信息（40.0%）及未产生额外心理担忧（33.3%）。
3.4 C-GUIDE Prenatal评分与临床特征的关联：GEE模型显示，与阴性结果相比，信息性阳性与C-GUIDE Prenatal评分增加17.6相关（p < 0.001），非诊断性变异或VUS增加2.1（p < 0.05）。与结果披露时妊娠未继续者相比，妊娠仍在进行与评分增加2.8相关（p < 0.001）。与符合3项及以上标准相比，仅符合1项标准与评分降低3.8相关（p < 0.01）。胎儿性别与评分变化无独立关联，未发现结果类型与检测指征间的显著交互作用。
五、讨论与结论
讨论指出，研究提供了采用C-GUIDE Prenatal量化临床效用的产前ES真实世界证据。结果类型与评分显著相关，说明诊断效用与临床效用的直接关联。虽然本研究难以检验特定检测指征与评分的关联，但显示符合较少资格标准的病例效用评分较低，此类病例获得诊断性结果的可能性亦较低。鉴于若干C-GUIDE Prenatal条目涉及妊娠/围产期管理与决策，妊娠仍在进行者评分较高并不意外。研究证实了临床效用广义定义的重要性，并刻画了其具体属性：在超过75%的评分病例中获得最高效用分的条目反映对诊断与预后的理解、诊断对避免额外产前检查的意义以及诊断对家庭成员风险的意义；在50%–75%病例中获得最高分的条目反映医疗管理、妊娠相关决策、支持团体识别与心理社会获益。与既往非ES产前遗传检测队列（101例，评分范围?1至22，均值11.0，标准差7.0）相比，本ES队列评分范围更宽（?2至50），均值9.48（标准差11.51）；非ES队列中信息性阳性结果带来的评分增幅较小（10.7）。非ES队列存在信息性阴性结果且其评分高于无信息阴性结果，体现排除疑似诊断的阴性结果效用；而ES队列未观察到信息性阴性结果，因ES指征的表型复杂性使遗传病因的临床怀疑持续存在。研究还提及既往采用19条目C-GUIDE评估门诊临床遗传学的103例GS病例，总分范围?1至26，均值6.2（标准差7.1），提示需采用人群特异性工具评估临床效用。
研究承认的局限包括：评分者可选择多项检测指征，无法检验各标准的独立效应；部分临床类别病例数少，如次要变异报告率低，无法有意义评估产前检出次要变异的临床效用；评分为回顾性提供，依据的是C-GUIDE Prenatal完成前最多3年撰写的临床会诊记录，而非结果披露时临床医生的视角。
结论译文：研究结果填补了临床价值证据基础中的知识空白，该证据基础可为产前遗传检测的政策与资金决策提供依据。
