应激反应（ER stress）诱导的伴侣蛋白辅助选择性自噬通过降解有毒蛋白质聚集体来抑制caspase-2的激活，从而对抗由有丝分裂灾难（mitotic catastrophe）引发的抗癌效应
《Drug Resistance Updates》：ER stress-induced chaperone-assisted selective autophagy confers resistance to mitotic catastrophe-driven anticancer effects by degrading toxic protein aggregates to inhibit caspase-2 activation
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摘要目的由微管靶向剂（MTAs）引起的细胞周期停滞后，经常会发生多倍体化；然而，这一过程对癌症治疗是有益还是有害目前尚不清楚。方法通过使用不同类型的细胞死亡抑制剂和活细胞成像技术，确定了MTAs诱导的多倍体细胞的命运。Western blotting、免疫荧光、嘌呤霉素掺入实验、
摘要
目的
由微管靶向剂（MTAs）引起的细胞周期停滞后，经常会发生多倍体化；然而，这一过程对癌症治疗是有益还是有害目前尚不清楚。
方法
通过使用不同类型的细胞死亡抑制剂和活细胞成像技术，确定了MTAs诱导的多倍体细胞的命运。Western blotting、免疫荧光、嘌呤霉素掺入实验、流式细胞术和共免疫沉淀被用来阐明有丝分裂灾难期间调节的细胞死亡途径。分析了患者和小鼠的肿瘤组织，以验证有丝分裂灾难的抗癌机制。
结果
MTAs诱导的细胞多倍体化是有丝分裂灾难的标志，这是一种特殊的细胞死亡机制。有丝分裂灾难期间的细胞死亡是由蛋白毒性应激激活的caspase-2调控的。然而，与其他细胞死亡方式相比，这种细胞死亡过程的持续时间较长，这阻碍了将有丝分裂灾难用于癌症治疗。蛋白毒性应激是由于内质网（ER）应激激活引起的，其原因在于多聚泛素化蛋白质的积累，这既源于产生了过多的蛋白质，也源于泛素-蛋白质水解酶系统（UPS）的降解不足。caspase-2的激活依赖于RAIDD而不是PIDDosome。令人惊讶的是，ER应激具有双重作用：它在有丝分裂灾难期间既促进又延缓细胞死亡。ER应激通过PERK-eIF2α-ATF4途径激活伴侣辅助的选择性自噬（CASA），从而驱动应激小体的形成，上调HSP70和HSPB8以招募BAG3，并组装CASA复合体。有毒蛋白质聚集被隔离到应激小体中，通过自噬体运输，与溶酶体融合，最终被CASA降解。针对性地抑制CASA可能是增强有丝分裂灾难驱动的抗癌效果的有效策略。
结论
本研究阐明了MTAs治疗后有丝分裂灾难驱动的细胞死亡的调控机制，确定了克服对有丝分裂灾难抵抗的潜在治疗靶点，并为优化利用有丝分裂灾难作为抗癌手段的治疗策略提供了理论基础。
引言
微管靶向剂（MTAs），包括紫杉醇、多西他赛、长春新碱、伊沙贝隆、美法仑和埃立布林，是癌症化疗中的基石药物，广泛用于肿瘤的新辅助、辅助和晚期治疗（Assuncao等人，2025年）。这些药物通过阻止微管的聚合或解聚来破坏微管动态，诱导细胞周期停滞，最终导致细胞死亡（Mangaonkar等人，2024年）。尽管多年来这些药物在临床中得到了广泛应用，但MTAs如何在细胞周期停滞后引发细胞死亡的过程尚未完全明了。
在MTAs治疗过程中，细胞周期停滞后出现多倍体化是很常见的（Bai等人，2023年；Galluzzi等人，2018年；Hanahan，2022年）。然而，多倍体化对癌症治疗是有益还是有害仍不清楚。在细胞中，多倍体通常会导致基因组含量增加和随之而来的基因组不稳定，从而促进恶性转化（Hanahan，2022年；Krajcovic和Overholtzer，2012年）。值得注意的是，细胞多倍体化也是有丝分裂灾难的标志，这是一种特殊的细胞死亡机制，可以防止有丝分裂异常细胞的增殖和存活（Bai等人，2023年；Galluzzi等人，2018年）。有丝分裂灾难是一种免疫原性细胞死亡方式，可以通过激活cGAS-STING途径发挥抗癌免疫效应（Bai等人，2024年；Harding等人，2017年）。有丝分裂灾难和凋亡是两种不同的细胞死亡机制，这使得有丝分裂灾难的诱导成为了一种有效的疗法，可以绕过凋亡耐受途径来克服多重耐药性（Lin等人，2026a；Rahimmanesh等人，2026年）。此外，一些癌细胞是多倍体或非整倍的，它们可以进行异常的有丝分裂，因此对诱导有丝分裂灾难的抗癌药物更加敏感（Mori等人，2026年；Rykowski等人，2026年）。不幸的是，经历有丝分裂灾难的细胞死亡持续时间相对较长，这可能不利于癌症治疗（Bai等人，2018年）。因此，确定MTAs诱导的多倍体细胞的命运并阐明有丝分裂灾难如何决定细胞死亡结果是提高MTAs介导的抗癌效果的关键。
蛋白质稳态（proteostasis）是指细胞内蛋白质合成、折叠和降解保持相对稳定的状态（Li等人，2025年；Lin等人，2026c；Sannino等人，2023年）。当细胞发生非整倍体化和/或多倍体化时，它们的染色体含量会失衡，从而通过改变基因拷贝数和失调蛋白质来影响蛋白质稳态，可能导致未折叠或错误折叠的蛋白质积累（Larrimore等人，2020年）。这些未折叠或错误折叠的蛋白质可以形成有毒聚集体，迫使细胞死亡（Ippolito等人，2024年）。同时，细胞已经进化出多种适应性机制来对抗细胞内错误折叠和易聚集蛋白质的积累，从而促进细胞存活（Lv等人，2023年）。自噬是一种通过溶酶体降解分解多余或受损的细胞质物质来控制细胞内稳态的机制（Galluzzi等人，2018年；He等人，2024年）。我们之前已经证明自噬可以通过延缓细胞死亡进程来抵抗有丝分裂灾难（Bai等人，2018年）；然而，其背后的分子机制仍然不清楚。近年来，发现了一种称为伴侣辅助的选择性自噬（CASA）的特殊形式，其中底物蛋白质先经过泛素化，然后通过伴侣蛋白和共伴侣蛋白被传递到自噬-溶酶体途径（Zhu等人，2023年）。在CASA中，货物蛋白质被CASA复合体识别，该复合体由热休克蛋白70（HSP70）和热休克蛋白家族B成员8（HSPB8）以及共伴侣BCL2相关atagen 3（BAG3）组成（Tedesco等人，2023年）。鉴于有丝分裂灾难在癌症治疗中的作用以及自噬赋予的对有丝分裂灾难的抵抗能力，阐明自噬如何影响有丝分裂灾难驱动的治疗结果以及这一过程是否与CASA有关非常重要。
在这项研究中，我们提供了证据表明有丝分裂灾难诱导的细胞死亡是通过蛋白毒性应激激活caspase-2来调控的。CASA通过降解有毒蛋白质聚集体来抵抗有丝分裂灾难，从而调节蛋白质稳态网络，延长细胞死亡持续时间。这些发现为克服对有丝分裂灾难的抵抗提供了新的靶点。这项工作有助于更好地理解有丝分裂灾难驱动的抗癌机制，并为其临床应用和治疗策略提供了新的见解。
章节片段
化学化合物
5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰)-4-甲基-2-(对甲苯基) 嘧唑（BZML）由我们的实验室合成（纯度≥98%）（Bai等人，2017年）。紫杉醇、长春新碱、伊沙贝隆、美法仑、埃立布林、诺科他赛、多西他赛、3-甲基腺嘌呤（3-MA）、氯喹（CQ）、4-苯基丁酸盐（4-PBA）、GSK2606414、环己亚胺（CHX）、Z-VAD-FMK、Z-DEVD-FMK、Necrostatin-1、VX-765和Ferrostatin-1从Selleck Chemicals（美国休斯顿）获得。嘌呤霉素、放线菌素D（ActD）、牛磺尿苷胆酸（TUDCA）等也从其他公司获得。
有丝分裂灾难的诱导代表了MTAs的一种新的抗癌机制
MTAs是临床实践中不可或缺的化疗药物，具有广泛的抗癌谱（Assuncao等人，2025年）。在这里，我们在接受紫杉醇（常规剂型、脂质体剂型或纳米剂型）治疗的肺癌、乳腺癌和卵巢癌患者的肿瘤标本中发现了多核细胞和/或微核细胞（图1A）。各种类型的癌症中都记录到了多倍体细胞的增加，这与癌症的起始和MTAs耐药性有关（Hanahan，2022年，
讨论
微管维持真核细胞的结构，并调节染色体的分离和细胞分裂，因此成为癌症治疗的重要靶点（Assuncao等人，2025年；Mangaonkar等人，2024年）。微管的破坏可能导致细胞质分裂失败并引起细胞多倍体化（Bai等人，2023年；Galluzzi等人，2018年；Hanahan，2022年）。多倍体化是一种本质上不稳定的基因组复制现象，是癌前事件和癌症的标志（Hanahan，2022年；Krajcovic
伦理
所有涉及样本收集的程序均按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。人类组织样本来自江苏癌症医院，并得到了江苏癌症医院伦理审查委员会的批准（2021-048）。所有动物实验均得到了中国药科大学动物护理和使用委员会的批准（YSL-202503112）。
资金
本工作得到了国家自然科学基金（81903642）、江苏省自然科学基金（BK20231373）、江苏省卫生健康委员会医学科学研究项目（H2023002）、江苏癌症医院研究项目（XHMS202402）以及江苏省高等学校优先学术发展计划的支持。
CRediT作者贡献声明
罗成：方法学。邵秋玲：写作 - 审阅与编辑、可视化、项目管理、数据管理、概念化。米一然：方法学。张梅生：方法学。范云雁：可视化、方法学、数据管理。唐京英：方法学。夏雪儿：可视化、方法学、数据管理。袁正东：写作 - 审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、方法学、数据管理。马玲曼：写作 - 审阅与编辑、原始稿撰写
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢中国药科大学动物实验中心的Bao Xiaoqiang在体内实验中提供的帮助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的财务利益或个人关系。
Zhengdong Yuan|Xue’er Xia|Yunan Fan|Jingying Tang|Yiran Mi|Meisheng Zhang|Ruo Cheng|Shaoqiu Li|Lingman Ma|Zhaoshi Bai
