幽门螺杆菌通过调控 STAT1-K193 乳酸化修饰促进胃癌发生

《Cell Communication and Signaling》：Helicobacter pylori induced STAT1-K193 lactylation drives gastric cancer progression

　　```html

摘要

背景

幽门螺杆菌 (H. pylori) 感染是胃癌（GC）的主要风险因素。乳酸化是一种最近被发现 oleh modifikasi pasca-translasi yang dipicu oleh asam laktat, dan memainkan peran kunci dalam pengaturan transkripsi gen. Modifikasi ini berkaitan erat dengan proses glikolisis dan efek Warburg. Namun, peran laktilasi pada non-histone dalam proses tumorigenesis yang disebabkan oleh bakteri masih belum sepenuhnya dipahami.

方法

Penelitian metabolomi sistemik telah dilakukan pada 331 pasien dengan gastritis dan kanker gastrium (GC) yang disebabkan oleh H. pylori untuk menilai perubahan metabolik secara keseluruhan. Metode yang digunakan meliputi imunohistokimia, proteomik laktilasi global, pengujian in vitro (menggunakan sel kanker gastrium manusia MGC803 dan tikus MFC), serta pengujian in vivo. Teknik edisi gen CRISPR/Cas9, sistem overexpression, dan pendekatan farmakologis digunakan untuk mempelajari proses laktilasi pada protein STAT1-K193. Pengukuran fluks glikolisis dilakukan untuk menilai konsekuensi metabolik, dan sekuensing RNA sel tunggal pada tumor yang berasal dari sel MFC dengan gen STAT1-WT atau STAT1-K193R pada tikus C57BL/6J yang memiliki sistem kekebalan normal digunakan untuk meng karakterisasi perubahan mikroenvironment imun tumor.

结果

Infeksi Helicobacter pylori secara signifikan mengaktifkan proses glikolisis, meningkatkan produksi asam laktat (L-lactate) dan tingkat laktilasi intraseluler secara keseluruhan, dengan peningkatan yang terutama terjadi pada posisi lisin 193 (K193) dari protein STAT1. Secara fungsional, laktilasi pada posisi K193 (STAT1-K193la) mendorong proliferasi dan migrasi sel kanker gastrium MGC803 dan MFC in vitro, serta memacu perkembangan tumor in vivo. Secara mekanis, enzim laktiltransferase p300 mengatur kadar STAT1-K193la; enzim ini kemudian berikatan dengan ISG15 dan mengaktifkannya secara transkripsi, membentuk siklus umpan balik yang memperkuat proses glikolisis pada sel kanker gastrium yang terpapar Helicobacter pylori. Selain itu, sekuensing RNA sel tunggal menunjukkan bahwa kehilangan proteksi akibat STAT1-K193la memperburuk mikroenvironment imun tumor dan meningkatkan proporsi sel imun efektor, seperti sel T CD8⁺.

结论

Temuan-temuan ini mengungkap peran regulatif dari proses laktilasi pada protein STAT1-K193 dalam perkembangan kanker gastrium yang disebabkan oleh Helicobacter pylori, menunjukkan bahwa modifikasi protein yang dipicu oleh proses metabolik merupakan faktor penting dalam proses karsinogenesis.

背景

Helicobacter pylori (H. pylori) 感染是胃癌 (GC) 的主要风险因素。乳酸化是一种最近被发现 oleh modifikasi pasca-translasi yang dipicu oleh asam laktat, dan memainkan peran kunci dalam pengaturan transkripsi gen. Modifikasi ini berkaitan erat dengan proses glikolisis dan efek Warburg. Namun, peran laktilasi pada non-histone dalam proses tumorigenesis yang disebabkan oleh bakteri masih belum sepenuhnya dipahami.

方法

Penelitian metabolomi sistemik telah dilakukan pada 331 pasien dengan gastritis dan kanker gastrium (GC) yang disebabkan oleh H. pylori untuk menilai perubahan metabolik secara keseluruhan. Metode yang digunakan meliputi imunohistokimia, proteomik laktilasi global, pengujian in vitro (menggunakan sel kanker gastrium manusia MGC803 dan tikus MFC), serta pengujian in vivo. Teknik edisi gen CRISPR/Cas9, sistem overexpression, dan pendekatan farmakologis digunakan untuk mempelajari proses laktilasi pada protein STAT1-K193. Pengukuran fluks glikolisis dilakukan untuk menilai konsekuensi metabolik, dan sekuensing RNA sel tunggal pada tumor yang berasal dari sel MFC dengan gen STAT1-WT atau STAT1-K193R pada tikus C57BL/6J yang memiliki sistem kekebalan normal digunakan untuk meng karakterisasi perubahan mikroenvironment imun tumor.

结果

Infeksi Helicobacter pylori secara signifikan mengaktifkan proses glikolisis, meningkatkan produksi asam laktat (L-lactate) dan tingkat laktilasi intraseluler secara keseluruhan, dengan peningkatan yang terutama terjadi pada posisi lisin 193 (K193) dari protein STAT1. Secara fungsional, laktilasi pada posisi K193 (STAT1-K193la) mendorong proliferasi dan migrasi sel kanker gastrium MGC803 dan MFC in vitro, serta memacu perkembangan tumor in vivo. Secara mekanis, enzim laktiltransferase p300 mengatur kadar STAT1-K193la; enzim ini kemudian berikatan dengan ISG15 dan mengaktifkannya secara transkripsi, membentuk siklus umpan balik yang memperkuat proses glikolisis pada sel kanker gastrium yang terpapar Helicobacter pylori. Selain itu, sekuensing RNA sel tunggal menunjukkan bahwa kehilangan proteksi akibat STAT1-K193la memperburuk mikroenvironment imun tumor dan meningkatkan proporsi sel imun efektor, seperti sel T CD8⁺.

结论

Temuan-temuan ini mengungkap peran regulatif dari proses laktilasi pada protein STAT1-K193 dalam perkembangan kanker gastrium yang disebabkan oleh Helicobacter pylori, menunjukkan bahwa modifikasi protein yang dipicu oleh proses metabolik merupakan faktor penting dalam proses karsinogenesis.